血清葉酸、同型半胱氨酸及維生素B12與老年前列腺癌風(fēng)險的相關(guān)性

沈 娜 劉凌云 彭 林 高海翟 黃 晶

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，吉林 長春 130021)

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一，多發(fā)生于老年人〔1，2〕。目前，國內(nèi)關(guān)于葉酸、同型半胱氨酸(Hcy)及維生素B12(VB12)與前列腺癌關(guān)系的研究較少。葉酸、Hcy及VB12對新陳代謝是必不可少的〔3～5〕，并且對DNA甲基化也是至關(guān)重要的。DNA甲基化從分子生物學(xué)角度揭示了前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，對于前列腺癌的早期診斷、預(yù)后評估及其治療具有重大意義。本研究旨在探討血清中葉酸、Hcy及VB12與老年前列腺癌風(fēng)險的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1對象及分組 選擇2013年10月至2014年5月我院泌尿外科住院前列腺癌患者和前列腺增生患者，均經(jīng)影像及病理學(xué)確診。對照組為我院體檢的健康男性，臨床生化指標(biāo)正常。所有研究對象均排除糖尿病、心腦血管疾病等基礎(chǔ)疾病病史，實驗分為前列腺癌組、前列腺增生組、對照組各45例。前列腺癌組年齡60～86〔平均(72.44±6.64)〕歲；前列腺增生組年齡63～89歲〔平均(73.96±6.65)〕歲；對照組年齡58～83〔平均(70.98±5.67)〕歲。三組年齡比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.087)。

1.2血清樣本采集與測定 清晨空腹，肘靜脈采血，采用3 000 r/min，離心10 min后，取上清置于-20℃冷凍保存?zhèn)溆谩?/p>

血清葉酸、VB12含量測定采用Beckman Coulter UniCel DXI 800免疫分析儀，試劑由貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司提供。血清Hcy含量測定采用HITACHI 7600-210全自動生化分析儀，試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1三組血清葉酸、Hcy及VB12含量比較 前列腺癌組血清葉酸含量增高，Hcy含量降低(均P<0.01)。三組血清VB12含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組血清葉酸、Hcy及VB12含量比較

2.2三組血清葉酸、Hcy及VB12含量的相關(guān)性分析 葉酸與Hcy均呈負(fù)相關(guān)。見表2。

表2 血清葉酸、Hcy及VB12含量的相關(guān)性分析

3 討 論

本實驗結(jié)果與挪威一個大型巢式研究〔6〕的結(jié)果一致。葉酸是一碳基團(tuán)的甲基化反應(yīng)和核苷酸合成的一個重要載體，報道表明葉酸對癌癥有雙向調(diào)節(jié)作用，而且對結(jié)直腸癌有有害作用〔7〕，但目前對前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險仍然處于探討當(dāng)中，國內(nèi)相關(guān)報道很少。有研究〔8〕提供了葉酸與增加前列腺癌風(fēng)險的相關(guān)性證據(jù)，葉酸介導(dǎo)的一碳代謝途徑是DNA合成、修復(fù)和甲基化的基礎(chǔ)〔9〕。葉酸代謝，特別是DNA甲基化的作用，在癌變中吸引了越來越多的關(guān)注。腫瘤組織顯示全體DNA低甲基化的一般模式和基因特異性的甲基化〔10〕。維持足夠的葉酸營養(yǎng)狀態(tài)傾向于顯示保護(hù)作用，但異常甲基化，尤其是特定基因包括腫瘤抑制基因，已涉及了前列腺癌的發(fā)展。在前列腺中， 重新甲基化與隨之而來的某些基因的沉默，包括腫瘤抑制基因，似乎是在癌癥的推動下發(fā)展〔11〕。

Hcy是人體內(nèi)含硫基的非必需氨基酸，主要作為蛋氨酸代謝過程中去甲基化所生成的中間產(chǎn)物之一，體內(nèi)的Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以VB12為輔酶因子，可發(fā)生甲基化，合成蛋氨酸，其必須有葉酸作為甲基的供體。最近相關(guān)研究表明，Hcy與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著重要作用。Hcy作為敏感指標(biāo)反映葉酸的水平，進(jìn)而預(yù)測腫瘤發(fā)生的危險。由于葉酸和Hcy是部分互補(bǔ)的因素，其組合是一碳平衡和葉酸狀態(tài)的標(biāo)記。Hultdin 等〔12〕的研究表明，VB12的升高與前列腺癌的風(fēng)險呈正相關(guān)，且與葉酸和Hcy無關(guān)，VB12與DNA甲基化的關(guān)系的實驗已經(jīng)在大鼠和人類實驗中被觀察到，這作為引起前列腺癌的過程是值得思考的〔13,14〕。本研究VB12與前列腺癌風(fēng)險無相關(guān)性，這與de Vogel等〔6〕的研究結(jié)果一致，經(jīng)過比較分析，研究群體中最重要的是年齡不同，本研究的對象年齡的中位數(shù)72.5歲，Hultdin等〔12〕的研究對象的中位數(shù)僅為63.6歲，這應(yīng)該是導(dǎo)致研究對象中血清中VB12含量不同的可能原因。

另外，基因啟動子區(qū)域甲基化異常改變基因的表達(dá)與腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在人類基因組中，CpG的分布不均勻，在基因的某些區(qū)段，CpG含量相對較高，相互聚集稱之為CpG島。60%以上的基因啟動子含有CpG島。CpG島在基因的啟動子區(qū)域異常甲基化，其滅活表達(dá)，可能與前列腺癌的發(fā)展極其相關(guān)〔12〕。腫瘤相關(guān)基因，包括看守基因谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶π(GSTP1)，在前列腺癌中最為常見，在良性前列腺疾病中卻很少見〔15〕。另外，E-鈣黏蛋白，內(nèi)皮素B，胰島素樣生長因子(IGF)-Ⅱ，某些類固醇受體基因和腫瘤抑制基因(PTEN/MMAC1和CDKN2)，已經(jīng)觀察到在前列腺癌中甲基化和失活〔11〕。由此可能推測，增加CpG甲基化，抑制抑癌基因的表達(dá)，可能發(fā)生前列腺癌。

綜上所述，本研究對指導(dǎo)正確的飲食習(xí)慣、發(fā)現(xiàn)增加老年前列腺癌發(fā)病的危險因素，用來降低老年前列腺癌發(fā)病率具有極重要的指導(dǎo)意義。

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