中老年糖尿病患者中篩查成年人遲發性自身免疫性糖尿病的臨床線索

楊 瑋 張寅飛 湯明明 管婭婭 陳曉歐 童踐平 索麗霞

(上海市嘉定區中心醫院內分泌科,上海 201800)

成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)是一種特殊類型的1型糖尿病(T1DM)，初期治療不依賴于胰島素，以谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)等胰島自身抗體陽性〔1，2〕。進行性胰島β細胞自身免疫性損害是LADA的發病機制，有研究〔3〕表明此類型患者胰島功能衰退速度3倍于T2DM。LADA患者具有一定的基因易感性(人類白細胞抗原的易感基因)，其GADA陽性率比較高，胰島素自身抗體(IAA)、酪氨酸磷酸酶抗體并不多見。本研究通過對IAA和GADA的測定，對中老年T2DM患者中成人遲發性自身免疫性糖尿病的篩查線索進行了分析，以此有效篩查T2DM中的LADA患者，并通過免疫干預和胰島素應用對患者病情進行改善。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011～2013年于我院內分泌科接受治療的中老年DM患者288例，發病年齡均≥45歲；男157例，女131例；既往診斷為T2DM，1年內服用降糖藥物治療良好；均排除妊娠和繼發性DM，且無自發酮癥傾向。

1.2方法〔4〕本研究以詢問方式對患者基本狀況、臨床表現、治療過程進行調查，并測量血壓；選擇美國Mercodra試劑，采用酶聯免疫吸附試驗測定IAA、GADA；選擇瑞士Roche試劑盒，采用E601全自動化學發光自動儀測定C肽值；采用酶法測定血脂；采用氧化酶法檢測空腹血糖、餐后1 h和餐后2 h血糖，采用高效液相波譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3診斷標準〔4〕LADA診斷標準：DM患者年齡≥18歲，IAA陽性(首選GADA指數≥0.05)、診斷DM后至少半年不依賴胰島素治療。代謝綜合征(MS)的評定：DM患者同時存在中心性肥胖、血脂紊亂、高血壓中的兩項。

1.4慢性并發癥的評價〔5〕DM微血管病變的評價。①糖尿病視網膜病變：對患者進行眼底攝片檢查，出現下列任何一項，表明患者DM性視網膜病變為陽性：微血管瘤、出血且硬性滲出；微血管瘤；棉絮軟性滲出；玻璃體出血、形成新生血管；繼發性視網膜脫離；機化物增生。②糖尿病腎病(DN)：患者在無感染和應激的情況下，對3 d的尿白蛋白排泄率(AER)進行連續檢測，平均AER>30 mg/24 h表明為陽性。

2 結 果

2.1一般情況及血清胰島抗體檢測結果 288例DM患者測定IAA陽性40例(13.9%)，GADA陽性25例(8.68%)。根據診斷標準確定LADA患者25例，男15例，女10例；確定T2DM患者263例，男142例，女121例。LADA組患者與T2DM患者相比，發病至住院治療的病程相對較短，且發病年齡、舒張壓及收縮壓均較低。見表1。

表1 兩組一般情況及血清胰島抗體檢測結果

2.2兩組患者臨床特點比較 LADA組與T2DM患者相比，體質指數(BMI)相差低，磺脲類繼發失效(SUF)患者比例相差高，SUF時間相差短，餐后1 h和2 h血清C肽水平相差低，自身免疫性疾病發病相對較高(P<0.05)；LADA患者的腰臀比(WHR)及甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)水平均較T2DM低(P<0.05)，平均HbA1c水平無統計學差異(P>0.05)。見表2。

2.3并發癥情況 T2DM組患者的腎臟病變和視網膜病變發生率分別為49.2%和36.1%，LADA組分別為20.8%和25.5%，兩組差異顯著(P<0.05)；T2DM組的酮癥發生率為7.2%，LADA組為11.7%，兩組差異顯著(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床特點對比

3 討 論

研究〔6〕指出，由自身免疫所致的亞型在T1DM中，患者血清具有自身免疫標志的存在，包括胰島細胞抗體和GADA等。目前，LADA的診斷標準仍有爭議。LADA患者的發生率是DM患者的12%左右，非肥胖T2DM患者中50%患者為LADA。LADA患者早期臨床診斷十分困難，一般通過年齡、相關抗體、發病6個月內無自發酮癥等作為診斷標準。在臨床上，T2DM患者與LADA患者存在較多相似的地方，所以將LADA患者從T2DM患者中分離出來具有重要的意義。

LADA在遺傳易感基礎上，因環境誘發的環境胰島β細胞自身免疫性損害所致，被認定為T1DM的一種特殊類別，其自身免疫發病機制與T1DM一致，但胰島β細胞免疫損害較為緩慢。研究表明，在臨床表現和胰島β細胞功能方面，T2DM患者與LADA患者并無顯著差異，而病情發展之后，LADA患者的胰島β細胞功能衰竭，對胰島素治療十分依賴。一般來說，依據患者病情狀況和特點對其進行判斷，同時進行胰島β細胞自身抗體測定對診斷LADA的意義非常重要。

胰島自身抗體包括胰島細胞抗體(ICA)、GADA、IAA、IA-2A及ZnTgA，是診斷LADA的重要免疫指標。LADA的篩查主要采用GADA。GADA作為免疫指標診斷LADA十分敏感，其出現較早、陽性率高、持續時間長，臨床預測價值已證實〔7〕，加之檢測業已標準化，是迄今公認的診斷LADA最敏感的免疫指標〔8〕。IAA、IA-2A〔9〕及新近發現的ZnTgA〔10〕等陽性對LADA的診斷也有參考價值。DM的特異性抗體不包括IAA，甲狀腺疾病同樣可以出現IAA，其陽性一般說明患者存在DM自身免疫傾向。自身抗原IAA的研究說明，IAA與GADA的共同測定可以對T1DM進行預測，是十分可靠的免疫學指標。如果IAA與GADA陽性出現于T2DM中，則說明存在自身免疫性胰島素炎，同時傾向于發展為LADA。

本研究中BMI水平符合部分LADA診斷的建議標準〔11〕，SUF時間年與相關研究〔12〕相近，以此對T2DM中LADA患者的篩查是適宜的。另外LADA患者胰島β細胞功能損害嚴重，容易發展為SUF〔13〕。在LADA的篩查中，需要注意患者的 C肽水平，同時與患者病程長短相結合，對其進行篩查。另外血糖控制水平與癥狀明顯程度不能作為篩查LADA的臨床線索。由此說來，T2DM與LADA存在一定的相似性，而上述兩方面并不能作為篩查LADA的臨床線索。

4 參考文獻

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