血清基質(zhì)金屬蛋白酶9水平與急性腦梗死溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)性

常煥顯 劉麗艷 王以翠 季曉宇

(連云港市東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 連云港 222042)

早期尿激酶溶栓是治療急性腦梗死(ACI)廉價(jià)有效的方法，但溶栓增加了缺血后出血性轉(zhuǎn)化(HT)的危險(xiǎn)性。一旦發(fā)生HT，病情會(huì)進(jìn)一步惡化。找到HT的預(yù)測(cè)因素，在溶栓之前或治療過(guò)程中將易出血的患者篩選出來(lái)，并對(duì)其進(jìn)行積極地干預(yù)，可降低出血的風(fēng)險(xiǎn)，增加溶栓的安全性。而在腦梗死出血的早期，影像學(xué)和臨床表現(xiàn)不能做到及時(shí)地預(yù)測(cè)，因此探尋快速預(yù)測(cè)指標(biāo)一直是神經(jīng)內(nèi)科研究的重點(diǎn)。血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是一種能分解血管壁成分細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的鋅依賴(lài)蛋白水解酶，對(duì)腦水腫和HT起著促進(jìn)作用〔1〕。本文探討血清MMP-9水平與ACI溶栓后HT之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2010年10月至2011年10月在本院神經(jīng)內(nèi)科選擇ACI患者487例，診斷符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《各類(lèi)腦血管病診斷要點(diǎn)》中ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕；并符合下列標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～75歲；②首次起病，有明確的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，符合頸內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)梗死，且癱瘓肌力0～Ⅲ級(jí)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≥4分，癥狀超過(guò)30 min，且治療前無(wú)明顯改善；③有溶栓治療適應(yīng)證、無(wú)禁忌證；④發(fā)病3 h內(nèi)，在MRI指導(dǎo)下可延長(zhǎng)至6 h；⑤意識(shí)清楚，能按時(shí)服藥，愿意配合檢測(cè)，接受隨訪(fǎng)并簽署尿激酶溶栓知情同意書(shū)；⑥排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死，心源性腦梗死，周?chē)芩ㄈ膊。橛袊?yán)重的心肺肝腎功能不全，未能控制的嚴(yán)重高血壓(血壓>180/110 mmHg)，近期感染，免疫系統(tǒng)疾病，出血性疾病，惡性腫瘤等。同時(shí)收集年齡、性別與觀察組相匹配的同期健康體檢者50例，均經(jīng)頭顱CT檢查排除腦梗死病史，經(jīng)體檢排除心、肝、腦、腎及血液系統(tǒng)疾病者。

1.2治療方法 所有患者均給予相同的治療：①溶栓：采用尿激酶(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020671)，50萬(wàn)IU+生理鹽水50 ml靜脈推注，70萬(wàn)IU+生理鹽水100 ml，靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完；②脫水：20%甘露醇注射液250 ml，靜脈滴注，1～2次/d；連用1～3 d，劑量和療程依照病情調(diào)整；③抗凝：低分子肝素鈣5 000 IU，臍周腹壁皮下注射，1次/12 h，連用7 d；奧扎格雷鈉氯化鈉注射液250 ml(含奧扎格雷鈉80 mg)，靜脈滴注，2次/d，連用14 d；腸溶阿司匹林片0.1 g，qd，連用12個(gè)月；④護(hù)腦：依達(dá)拉奉注射液30 mg+生理鹽水250 ml，靜脈滴注，2次/d，連用14 d；⑤對(duì)癥：控制血壓、血糖、血脂，防治感染，維持水電解質(zhì)平衡；⑥HT的治療：停用溶栓藥、抗凝藥、抗血小板聚集劑、擴(kuò)血管藥和血管擴(kuò)張劑，根據(jù)患者的具體病情及影像學(xué)特點(diǎn)采取個(gè)體化治療方案，并注意控制血糖、血壓，改善心功能，預(yù)防并發(fā)癥。

1.3觀察指標(biāo)及方法

1.3.1MMP-9水平 兩組患者于溶栓前、溶栓后12 h及溶栓后第3、5、7、14天采血，健康組于門(mén)診體檢時(shí)采血，均為空腹靜脈血3 ml，室溫靜置40 min，3 000 r/min，離心15 min，分離血清置-80℃ 冰箱凍存待測(cè)，標(biāo)本均無(wú)溶血現(xiàn)象。應(yīng)用ELLSA測(cè)定MMP-9 含量，試劑盒由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供，儀器為瑞典SUNRISE 酶標(biāo)儀。測(cè)定步驟均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行。

1.3.2NIHSS評(píng)分 NIHSS有11個(gè)條目，分別是意識(shí)、凝視、面癱、上肢肌力、下肢肌力、共濟(jì)失調(diào)、失語(yǔ)、構(gòu)音障礙、感覺(jué)、視野、忽視證，另外還有遠(yuǎn)端肢體功能。由同一主治醫(yī)師分別在第1天(溶栓前、溶栓后12 h)及溶栓后第3、5、7、14 天評(píng)定。

1.3.3腦CT 發(fā)病后3 d和14 d 分別檢查腦CT，如有病情變化，隨時(shí)再加查腦CT，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn) HT 。根據(jù)發(fā)病后3 d 的腦CT 顯示，按Pullicino公式計(jì)算梗死灶大小，大面積梗死組>10 cm3，中面積梗死組5～10 cm3，小面積梗死組<5 cm3。本研究只統(tǒng)計(jì)大面積梗死的病例數(shù)。

1.3.4臨床預(yù)后 隨訪(fǎng)治療后12個(gè)月內(nèi)兩組患者死亡人數(shù)，對(duì)存活患者采用Barthel指數(shù)(BI)量表評(píng)定日常生活能力。

1.4HT的判定標(biāo)準(zhǔn)〔3〕根據(jù)歐洲急性卒中研究Ⅰ(ECASS-Ⅰ)將腦梗死分為出血性梗死(HI，指無(wú)占位效應(yīng)的出血)和腦實(shí)質(zhì)血腫(PH，指有占位效應(yīng)的出血)，并細(xì)分如下：①HI1：小點(diǎn)狀出血；②HI2：多個(gè)融合的點(diǎn)狀出血；③PH1：≤30%的梗死灶大小并有輕微占位效應(yīng)的出血；④PH2：>30%的梗死灶大小并有明顯占位效應(yīng)的出血或遠(yuǎn)離梗死灶的出血。因?yàn)镻H2影響臨床預(yù)后，故本研究以達(dá)到PH2為HT的入選標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于無(wú)有癥狀的HI1、HI2及PH1不作為的HT對(duì)象。

1.5分組 見(jiàn)表1。治療觀察30 d，統(tǒng)計(jì)487例中有36例患者發(fā)生了溶栓后HT作為(HT組)；余下的451例中失訪(fǎng)3例，車(chē)禍死亡1例，酒精中毒死亡1例，資料完整的446例中隨機(jī)抽取50例作為(非HT組)。HT組患者的男性、高齡、大面積梗死、高血壓、糖尿病、高脂血癥等伴發(fā)因素顯著高于非HT組(P<0.05或P<0.01)。

表1 兩組患者治療前基礎(chǔ)資料比較〔n(%)〕

2 結(jié) 果

2.1血清MMP-9水平 健康組體檢時(shí)血清MMP-9水平(138.5±51.3)μg/L；兩組患者溶栓前血清MMP-9水平均顯著高于健康組(P<0.01)；在溶栓前、溶栓后12 h及溶栓后第3、5、7、14天，HT組患者血清MMP-9水平顯著高于非HT組(P<0.01)，HT組患者血清MMP-9水平峰值在第3天。見(jiàn)表2。

2.2NIHSS評(píng)分 在溶栓前、溶栓后12 h及溶栓后第3、5、7、14天，HT組患者的NIHSS評(píng)分均顯著高于非HT組(P<0.01)，HT組患者的NIHSS評(píng)分峰值在第3天。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者不同時(shí)間血清MMP-9水平比較

表3 兩組患者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分比較分)

2.3臨床預(yù)后 隨訪(fǎng)治療后12個(gè)月內(nèi)HT組有6例(16.7 %)繼發(fā)多臟器衰竭死亡，非HT組有1例(2.0 %)死于肺癌，HT組患者12個(gè)月內(nèi)的死亡率明顯高于非HT組(χ2=4.219 7，P<0.05)；HT組(30例)BI指數(shù)為(43.8±23.7)，非HT組(49例)BI指數(shù)為(84.5±31.9)，HT組患者12個(gè)月后的Barthel指數(shù)明顯低于非HT組(t=6.036 4，P<0.05)。

3 討 論

腦缺血發(fā)生時(shí)，促炎癥因子會(huì)誘導(dǎo)MMP-9 過(guò)度表達(dá)和活性異常增高。其主要作用有：①通過(guò)降解腦血管周?chē)ぶ饕煞症粜兔髂z原、層黏連蛋白和纖黏連蛋白，使血腦屏障(BBB)通透性增高，完整性遭到破壞〔4,5〕，再灌注后血腦屏障開(kāi)放，導(dǎo)致腦出血、腦水腫及誘導(dǎo)白細(xì)胞浸潤(rùn)；②降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的結(jié)構(gòu)，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性〔6,7〕，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致動(dòng)脈進(jìn)一步狹窄或閉塞〔8〕；③MMP-9的活性增加可直接導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和腦損傷。因此，MMP-9通過(guò)過(guò)度表達(dá)和高活性降解微血管基底膜，破壞了BBB的完整性，參與了HT的發(fā)生和演變〔9〕。

本研究證明MMP-9 在ACI早期的高表達(dá)是ACI 發(fā)生及發(fā)展的特異性病理生理反應(yīng)〔10〕；MMP-9 水平和神經(jīng)功能損害程度密切相關(guān)，MMP-9 水平的高低可以間接反映神經(jīng)元的損害程度，對(duì)于判斷病情嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)、預(yù)后及治療方案的及時(shí)調(diào)整等方面有重要的指導(dǎo)意義；尿激酶溶栓后HT與MMP-9 高表達(dá)密切相關(guān)〔11〕。本研究男性吸煙飲酒率顯著多有女性，吸煙飲酒是促進(jìn)動(dòng)脈硬化、高脂血癥、高血壓的因素，男性HT高發(fā)率可能是吸煙飲酒所致；年齡越高動(dòng)脈硬化越重，故高齡患者HT高發(fā)；梗死灶越大，微循環(huán)受損越嚴(yán)重，合成分泌的MMP-9 越多，BBB 受損越嚴(yán)重，溢入血液的MMP-9 和炎癥細(xì)胞就越多，所引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)就越強(qiáng)烈，HT就易發(fā)，預(yù)后也就越差；相對(duì)高的血壓能使梗死灶周?chē)軆?nèi)壓力增高，導(dǎo)致缺血性損傷的血管破裂出血；高血糖時(shí)梗死局部酸中毒使血管內(nèi)壁受損，毛細(xì)血管易破裂出血〔12〕，高血糖還能促進(jìn)興奮性氨基酸釋放而加重缺血損害〔13〕；高脂血癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，易造成大面積梗死進(jìn)展為HT。

綜上，MMP-9水平可反映腦梗死患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，可以作為發(fā)生HT的預(yù)警指標(biāo)〔14〕。入院時(shí)根據(jù)患者M(jìn)MP-9水平，結(jié)合是否具備男性、高齡、大面積梗死、高血壓、糖尿病、高脂血癥等HT相關(guān)因素，可判定患者發(fā)生HT的可能性，早期識(shí)別高危患者。針對(duì)高危患者， 應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)控，嚴(yán)格掌握溶栓、抗凝指征，適當(dāng)減少溶栓、抗凝藥物的劑量和療程，積極穩(wěn)定血壓、血糖及應(yīng)用抑制MMP-9表達(dá)和活性的藥物〔14〕。

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