保乳手術(shù)與改良根治術(shù)治療早期乳腺癌有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

沈國(guó)雙 竇拉加 張雙元 馬德壽

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤外科，青海 西寧 810000)

長(zhǎng)期以來(lái)，手術(shù)一直是治療早期乳腺癌(EBC)最常用、最有效的方法之一，并且一直在爭(zhēng)論中發(fā)展和成熟〔1〕。保乳手術(shù)(BCS)和改良根治術(shù)(MRM)是最常用的兩種術(shù)式。Veronesi等〔2〕和Fisher等〔3〕提出，乳腺癌是一種復(fù)雜的全身性疾病,單一的治療手段并不能改善患者的最終結(jié)局，長(zhǎng)期的隨訪觀察也顯示擴(kuò)大手術(shù)切除并不能提高患者的生存率,造成患者死亡的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而非局部復(fù)發(fā),這也成為乳腺癌縮小手術(shù)切除范圍的理論依據(jù)〔2,3〕。由于乳腺癌的自然病程相對(duì)較長(zhǎng),部分患者在初次診斷后20～30 年才出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,因此,需要長(zhǎng)期隨訪才能更準(zhǔn)確評(píng)價(jià)乳腺癌的手術(shù)治療方式的遠(yuǎn)期效果〔4〕。隨著最新臨床試驗(yàn)更新結(jié)果的發(fā)表，因此，有必要用Meta分析的方法定量評(píng)價(jià)BCS和MRM治療EBC的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否使用盲法。

1.1.2研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為EBC的患者，接受BCS和MRM。重要臟器功能基本正常，受試對(duì)象種族、國(guó)籍、地域、年齡不限。失訪率不超過(guò)20%。②排除標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌合并其他腫瘤；文獻(xiàn)綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià);專家述評(píng)及通訊；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組行BCS:包括局部病灶切除術(shù)、乳房部分切除術(shù)、乳房區(qū)段切除術(shù)和廣泛局部切除術(shù)等。對(duì)照組行MRM: 包括Patey術(shù)式和Madden術(shù)式。

1.1.4測(cè)量指標(biāo) 主要測(cè)量指標(biāo): 總生存期(OS)、無(wú)病生存率(DFS)、局部復(fù)發(fā)率。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索了Cochrane Library(2011第二期)，PubMed (1966～2011.6),Embase (1974～2011.6)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM,1978～2011.6),中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CSJD,1989～2011.6)，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CJFD,1994～2011.6)。中文檢索詞包括：“乳腺癌、乳腺腫瘤、保乳手術(shù)、乳腺腫瘤切除術(shù)、局部切除術(shù)、乳房部分切除術(shù)、區(qū)段切除術(shù)、乳房改良根治術(shù)、Madden術(shù)式、Patey術(shù)式”，英文檢索詞包括：“conservative surgery，partial mastectomy，local resection,modified radical mastectomy”和“breast cancer、breast carcinoma”，外文數(shù)據(jù)庫(kù)和CBM時(shí)檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。所有檢索策略均經(jīng)過(guò)多次預(yù)檢索后予以確定。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取 由位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，通過(guò)閱讀所獲文獻(xiàn)的題目及摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的文獻(xiàn)通過(guò)討論或由第3個(gè)研究者決定其是否納入。2位研究人員獨(dú)立地對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行資料提取,填寫資料提取表格,并交叉核對(duì)提取的資料,缺乏的資料通過(guò)于臨床試驗(yàn)人的負(fù)責(zé)人聯(lián)系予以補(bǔ)充。對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)選取報(bào)道最新和最全面的文獻(xiàn)。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane5.0系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量，包括以下條款：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施(研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果測(cè)量者)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(失訪和退出)、選擇性結(jié)果報(bào)道偏倚、ITT(意向性分析)等〔5〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)。各效應(yīng)量均以95%CI表示。分析臨床異質(zhì)性，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析并采用χ2值檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性。根據(jù)可能原因劃分亞組，當(dāng)亞組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P>0.1,χ2<50%)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；反之，如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,χ2>50%)，應(yīng)先分析異質(zhì)性來(lái)源，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性且無(wú)法找到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如存在明顯的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性時(shí)，則采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢電子數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得文獻(xiàn)688篇，去重后共獲得相關(guān)文獻(xiàn)462篇，通過(guò)閱讀題名、摘要，排除重復(fù)發(fā)表、綜述、讀者來(lái)信以及不相關(guān)的文獻(xiàn)共386篇，剩余76篇文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文進(jìn)一步確定，排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終納入8篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析。納入各研究試驗(yàn)組和對(duì)照組基線具有可比性。各納入研究的基本情況。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2Meta 分析結(jié)果

2.2.1OS 8篇研究均報(bào)道了總生存期，Meta分析結(jié)果顯示：BCS與MRM治療早期乳腺癌在總生存期方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.99，95%CI(0. 95，1.04)〕，納入研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0%，P=0.90)，采用固定效應(yīng)模型，提示與BCS相比，MRM并不能延長(zhǎng)EBC的生存時(shí)間。

2.2.2DFS 7篇研究均報(bào)道了無(wú)病生存率，Meta分析結(jié)果顯示：BCS與MRM治療EBC在DFS方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.99，95%CI(0. 94，1.05)〕，納入研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0%，P=0.44)，采用固定效應(yīng)模型，提示與BCS相比，MRM并不能提高EBC的DFS。

2.2.3局部復(fù)發(fā)率 7篇研究均報(bào)道了局部復(fù)發(fā)率，Meta分析結(jié)果顯示：BCS與MRM治療EBC在局部復(fù)發(fā)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.52，95%CI(1. 27，1.81)〕，納入研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=45%，P=0.09)，采用固定效應(yīng)模型，提示與BCS相比，MRM治療EBC局部復(fù)發(fā)率較低。

3 討 論

乳腺癌MRM是治療乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，它保留了患者患側(cè)的胸大肌或與胸小肌，對(duì)Ⅰ、Ⅱ期的乳腺癌患者有較好的治療效果。20 世紀(jì)70 年代Fisher等〔14〕提出乳腺癌是一種全身性疾病，不同手術(shù)方式對(duì)生存率無(wú)根本影響，改變了人們對(duì)乳腺癌生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí)，為EBC的BCS奠定了基礎(chǔ)。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)的不斷進(jìn)步，現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)乳腺癌的腫瘤細(xì)胞存在跳躍式轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，可能早期就有血行轉(zhuǎn)移，并非從局部到區(qū)域淋巴結(jié)然后進(jìn)入血液的純解剖模式，這也成為BCS的重要理論依據(jù)〔15〕。Fisher等〔14〕也認(rèn)為乳腺癌的治療效果取決于確診時(shí)有無(wú)遠(yuǎn)處的微小轉(zhuǎn)移灶，而局部切除范圍的大小與生存率并無(wú)直接影響；大量的臨床研究也表明EBC的BCS加術(shù)后放化療與傳統(tǒng)的根治術(shù)有相似的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期生存率，而患者術(shù)后的生活質(zhì)量卻大大提高，因此BCS現(xiàn)已經(jīng)成為西方國(guó)家治療EBC采用最多的術(shù)式，已占到所有可手術(shù)乳腺癌的50%〔16〕。BCS主要包括原發(fā)病灶的切除和腋淋巴結(jié)的清掃。BCS患者腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)目只有達(dá)到10 個(gè)以上時(shí)才能準(zhǔn)確地反映腋窩淋巴結(jié)的狀況〔17〕。孟潔等〔18〕的研究表明局部切除不徹底或切緣癌細(xì)胞殘留是EBC的BCS術(shù)后局部復(fù)發(fā)的主要原因，切緣陰性并不影響乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

本研究結(jié)果提示BCS增加了腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)總體生存率無(wú)明顯影響。這可能與乳腺癌自然病程長(zhǎng),而期間引起死亡的其他因素,如心血管疾病、腦卒中等掩蓋了腫瘤復(fù)發(fā)對(duì)生存率的微小影響;另外隨診化療、放療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等的廣泛使用,進(jìn)一步降低了乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),并將其對(duì)生存率的影響減到最低〔19〕。本研究納入的文獻(xiàn)均為RCT，實(shí)際質(zhì)量較高，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析證據(jù)強(qiáng)度較高，但該研究也存在一定的局限性，如納入文獻(xiàn)亦存在一定異質(zhì)性,首先納入研究對(duì)局部復(fù)發(fā)的定義不同,此外納入研究對(duì)BCS的手術(shù)方式也不全相同,Veronesi等〔8〕要求切除腫瘤及周圍2～3 cm 的正常組織；Poggi等〔6〕僅要求切除腫瘤,保證無(wú)肉眼腫瘤殘留即可；另外,Veronesi等〔8〕及van Dongen等〔7〕對(duì)BCS組患者腫瘤床追加10～25 Gy 放療,可能對(duì)局部復(fù)發(fā)率造成一定影響,可能會(huì)降低了本Meta 分析的論證強(qiáng)度。

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