阿德福韋對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的病毒動力學影響

官 亮 鄧 歡 龔 輝 邱夢標 方麗霖 程海濤

(南昌大學第四附屬醫(yī)院，江西 南昌 330003)

HBeAg陰性慢性乙型肝炎是指在肝炎患者血清中HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗HBe陽性或陰性，而乙型肝炎病毒(HBV)DNA陽性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)反復或持續(xù)異常，或肝組織檢查存在明顯肝炎病變〔1〕。研究表明，在全球范圍內(nèi)HBeAg陰性慢性乙型肝炎的發(fā)病率逐年增加，呈緩慢增高的趨勢〔2〕。在我國，超過40%慢性乙型肝炎患者為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，居慢性乙型肝炎發(fā)病率的首位。目前，隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)水平的提高，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的治療成為攻克慢性乙型肝炎的首要挑戰(zhàn)目標。為使患者能夠得到更好的治療效果，尋找治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的最優(yōu)方案，本文旨在探討阿德福韋(PMEA)對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的病毒動力學的影響，觀察患者的病毒動力學變化及治療效果之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2010年12月至2012年12月在我院治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者80例。其中男52例，女28例，年齡26～54〔平均(38.9±4.5)〕歲。均根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準確診為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，且HBeAg陰性，HBsAg陽性持續(xù)時間超過6個月，兩次ALT檢測均超過80 U/L，為正常值上限(40 IU/L)的2～10倍，且兩次檢測時間間隔>1個月，血清HBV DNA>4.0 log copies/ml。所有患者均同意參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.2方法 對所有患者給予PMEA酯(葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準字H20050651，批號：07070076)10 mg，1次/d，口服，連續(xù)服用超過12個月。于服藥后1、2、3、6、9、12個月時收集患者血清標本，對血清標本進行HBV DNA測定。采用由西安天隆科技有限公司生產(chǎn)的實時熒光定量PCR儀進行檢測，監(jiān)測范圍為4.2×102～1.0×108copies/ml，檢測過程中使用的試劑均由深圳匹基生物有限公司生產(chǎn)。ALT試劑盒由歐洲Mabtech公司生產(chǎn)，采用南京華東電子有限公司生產(chǎn)的DG8系列全自動生化分析儀。

1.3觀察評價指標 完全應答：HBV DNA<1.0×103copies/ml，ALT<40 U/L；病毒學應答：HBV DNA下降超過1.0×104copies/ml。觀察統(tǒng)計服用PMEA后1、2、3、6、9、12個月時發(fā)生病毒學應答的患者例數(shù)及12個月后相應的完全應答率。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS18.0軟件進行方差分析及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1服藥后各時間段發(fā)生病毒學應答的患者例數(shù) 服藥后1、2、3、6、9、12個月時發(fā)生病毒學應答的患者例數(shù)分別為4、15、33、54、64、71例，各時間點發(fā)生病毒學應答的患者例數(shù)存在明顯差異，隨時間的增長，發(fā)生病毒學應答的患者例數(shù)明顯增加，差異具有統(tǒng)計學意義(r=0.868，P<0.05)。見圖1。

圖1 各時間段發(fā)生病毒學應答的患者例數(shù)

2.2服藥后各時間點發(fā)生病毒學應答率的變化比較 各時間點發(fā)生病毒學應答率存在明顯差異，隨著時間的增長，其完全應答率逐漸降低(r=0.795，P<0.05)。見表1。

表1 服藥后各時間點發(fā)生病毒學應答率的變化比較

3 討 論

HBeAg陰性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎的一種，具有發(fā)展為嚴重進展性肝病肝硬化或肝細胞癌(HCC)的潛在性威脅，并且其發(fā)病率逐年增高〔3〕。2002年，經(jīng)美國FDA批準PMEA為治療慢性乙型肝炎的口服藥。服用PMEA酯后，由于其為核苷類藥物，在體內(nèi)可通過簡單的生化反應，迅速轉(zhuǎn)化為PMEA，從而更好地發(fā)揮抗病毒作用〔4〕。具體機制為PMEA酯在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為PMEA，通過細胞激酶的催化作用，使其磷酸化為具有活性的二膦酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽(PMEApp)能夠競爭dATP，導致HBV逆轉(zhuǎn)錄酶受到抑制，或與病毒DNA鏈整合到一起使其復制終止，因此對HBV DNA的復制具有較強的抑制作用〔5，6〕。PMEA具有使早期乙型肝炎患者ALT恢復正常水平，使HBV DNA陰轉(zhuǎn)的功效，并且能使組織內(nèi)HBV閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的含量持續(xù)降低〔7〕。并且在治療后12個月內(nèi)一般不會產(chǎn)生耐藥性〔8〕。然而部分ALT恢復正常水平及HBV DNA陰轉(zhuǎn)的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者在治療結(jié)束后不能產(chǎn)生完全應答，其結(jié)果說明除了病毒的耐藥因素外，還有其他對PMEA的治療效果產(chǎn)生影響的因素存在〔9〕。目前，PMEA已經(jīng)得到臨床醫(yī)師的廣泛認可，成為抗HBV的一線藥物。

相關(guān)研究表明，在3～6個月期間，發(fā)生病毒學應答的患者例數(shù)最多〔10〕，與本研究相符。說明PMEA在6個月時得到的病毒學應答最為理想。即能夠越早獲得病毒學應答的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者有更大的概率獲得完全應答。本次試驗中，服用PMEA后2個月內(nèi)，最有希望獲得完全性應答。同時本次研究結(jié)果也表明，HBV DNA的長時間高水平復制是導致患者出現(xiàn)耐藥性的危險因素之一。

4 參考文獻

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