纖維蛋白原水平變化與晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線化療療效與預(yù)后的關(guān)系

田 文 高敬華 李永生 李際君

(滄州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 滄州 061000)

大約75%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者在確診時(shí)已為ⅢB或Ⅳ期，化療是NSCLC治療的主要手段。目前CT等影像學(xué)信息雖客觀、有效，但因其不能反映腫瘤的代謝又很難評(píng)價(jià)有胸腔積液、肺不張、彌漫病灶以及形成空洞等患者的療效〔1〕，同時(shí)在反映臨床療效的影像學(xué)緩解(OR)在預(yù)測(cè)生存期方面并非完全可靠而受到學(xué)者們的質(zhì)疑〔2〕。已有文章報(bào)道高纖維蛋白原血癥與胰腺癌、結(jié)直腸癌、婦科腫瘤的進(jìn)展相關(guān)〔3～6〕，可作為獨(dú)立的預(yù)后不良因素〔3〕，但其作為評(píng)價(jià)化療療效替代指標(biāo)的研究迄今仍未廣泛開展。本研究旨在探討化療前后血漿纖維蛋白原水平變化在預(yù)測(cè)晚期NSCLC化療療效和預(yù)后中的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 2007年1月至2009年11月就診于滄州市中心醫(yī)院的110例經(jīng)病理證實(shí)的晚期NSCLC初治患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)為NSCLC；(2)不能手術(shù)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或局部晚期患者；(3)未接受過化療或接受化療超過6個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者；(4)至少完成2個(gè)周期化療；(5)化療前后均接受血清纖維蛋白原監(jiān)測(cè)的患者；(6)功能狀態(tài)(PS)評(píng)分0～1分；(7)心、肺、肝、腎功能基本正常。該研究符合滄州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的臨床研究項(xiàng)目要求。年齡40～77歲，男74例(67.3%)，女36例(32.7%)；病理為腺癌63例(57.3%)，鱗癌33例(30.0%)，其他14例(12.7%)；臨床分期：Ⅲ期43例(39.1%)，Ⅳ期67例(60.9%)；PS評(píng)分：0分58例(52.7%)；1分52例(47.3%)。所有患者均接受了2～6個(gè)周期(平均4個(gè)周期)含鉑二藥方案的化療，具體如下：吉西他濱+鉑類31例，紫杉醇+鉑類20例，多西他賽+鉑類53例，長(zhǎng)春瑞濱+鉑類4例，足葉乙甙+鉑類2例。

1.2研究方法 血液標(biāo)本于化療前及化療2個(gè)周期后采集，應(yīng)用凝血酶固定法行血漿纖維蛋白原測(cè)定，正常參考值2～4 g/L,血漿纖維蛋白原>4 g/L定義為升高。對(duì)患者的性別、年齡、病理情況、PS評(píng)分及吸煙史、患者總生存(OS)及纖維蛋白原進(jìn)行回顧性分析。

1.3療效評(píng)定 化療2個(gè)周期后根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST)評(píng)定療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。生存期(OS)指從診斷開始計(jì)算，直至死亡或最后一次隨訪，采用門診隨訪、電話隨訪等方式，隨訪截止時(shí)間為2012年11月。

1.4臨床反應(yīng)類型 將CR+PR定義為OR，影像學(xué)客觀有效率為(ORR)為OR患者所占有的百分率。疾病控制(DC)為CR+PR+SD，疾病控制率(DCR)為DC患者所占的百分率。

2 結(jié) 果

2.1纖維蛋白原在化療前后與臨床特征的相關(guān)性 110例患者化療前后纖維蛋白原水平分別為(3.82±0.99)g/L和(3.26±1.11)g/L。在不同年齡、PS評(píng)分患者中，化療前纖維蛋白原值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與其他臨床參數(shù)未見相關(guān)關(guān)系。化療后的纖維蛋白原值與年齡有關(guān)(P<0.05)，與性別、PS評(píng)分、分期、吸煙史、病理類型無顯著相關(guān)(P>0.05)。見表1。

表1 纖維蛋白原水平與臨床參數(shù)的相關(guān)性分析±s)

2.2化療前后纖維蛋白原變化與化療療效的關(guān)系 本研究的隨訪率達(dá)100%，隨訪時(shí)間98～659 d，中位隨訪時(shí)間396 d，110例患者均可評(píng)價(jià)療效。其中無患者達(dá)CR，PR患者31例，SD患者59例，PD患者29例，影像學(xué)ORR為22.5%，DC為81.9%。DC組化療前后纖維蛋白原，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而PD組化療前后纖維蛋白原均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 化療前后纖維蛋白原變化與化療療效的關(guān)系±s)

2.3纖維蛋白原與預(yù)后的關(guān)系 以纖維蛋白原4 g/L作為分界值，患者被分為纖維蛋白原≥4 g/L組和纖維蛋白原<4 g/L組。結(jié)果顯示化療前纖維蛋白原≥4 g/L組平均生存時(shí)間為321 d，而<4 g/L組平均為435 d，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000);化療后平均生存時(shí)間分別為294 d和417 d，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。見圖1。

化療前生存時(shí)間(d) 化療后生存時(shí)間(d)

3 討 論

凝血功能異常在惡性腫瘤細(xì)胞中有較高發(fā)生率，有報(bào)道〔7，8〕近90%轉(zhuǎn)移性腫瘤患者和50%的未轉(zhuǎn)移腫瘤患者有凝血異常，尤其是在晚期肺癌、胃腸道腫瘤患者中,而纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均有關(guān)，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移及黏附關(guān)系密切〔9〕,因此提示纖維蛋白原可能是臨床預(yù)測(cè)化療療效的理想標(biāo)志物。血清纖維蛋白原的相關(guān)研究主要集中在其作為肺癌發(fā)展的輔助診斷及預(yù)后判斷〔10〕。而其作為評(píng)價(jià)臨床療效的指標(biāo)尚未開展廣泛研究。

本研究通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，血清中纖維蛋白原水平存在個(gè)體差異，約41%的患者升高。年齡>60歲和有更高PS評(píng)分狀態(tài)的人群纖維蛋白原水平更高，但未觀察到纖維蛋白原水平與性別、吸煙、組織學(xué)類型的相關(guān)性，其可能與腫瘤細(xì)胞破壞正常組織，導(dǎo)致產(chǎn)生大量組織因子〔11,12〕，而患者年齡較大體質(zhì)差使凝血和纖溶平衡進(jìn)一步被破壞有關(guān)。

既往研究報(bào)道，血漿纖維蛋白原水平與患者的OS呈明顯負(fù)相關(guān)，高水平的纖維蛋白原預(yù)示著較短的OS及不良的預(yù)后。劉秀巧等〔13〕發(fā)現(xiàn)病情重者纖維蛋白原水平更高，而化療前后纖維蛋白原水平比較，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者纖維蛋白原水平顯著升高，而且隨著患者病情惡化程度增高而升高。武翠玲〔14〕研究提示血漿纖維蛋白原水平越高，預(yù)后越不良。本研究亦得出了相似的結(jié)論。其可能與腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液，與血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板相互作用，釋放活性物質(zhì)促進(jìn)血小板激活釋放纖維蛋白原，惡性腫瘤可分泌血管生成因子，與高纖維蛋白原聯(lián)合導(dǎo)致高凝及血栓形成，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，又反饋性刺激纖維蛋白原增加，而且纖維蛋白原為腫瘤細(xì)胞黏附分子的配體，在腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用。

本研究結(jié)果提示化療前后纖維蛋白原的變化可以預(yù)測(cè)化療療效。化療后纖維蛋白原降低其原因可能隨著腫瘤的縮小，體內(nèi)促凝及促纖溶因素減弱，纖溶系統(tǒng)逐漸恢復(fù)正常。

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