抗HCV治療對HCV/HIV混合感染者白細胞及CD4細胞影響的探討

+張林+葉鵬+王永素

【摘要】目的了解抗HCV治療對HCV/HIV混合感染者白細胞及CD4細胞的影響。方法回顧分析本科收治的12例HCV/HIV混合感染者在抗HCV治療過程中白細胞及CD4細胞變化情況。結果12例接受PEG-IFNα-2a聯合利巴韋林抗病毒治療者, 均出現不同程度的白細胞及CD4細胞計數的減少。其中同時使用含有齊多夫定的HAART方案者白細胞及CD4細胞計數減少最為明顯。結論對于HCV/HIV混合感染者, 在抗HCV治療過程中應密切注意白細胞及CD4細胞的變化, 抗HCV治療前應盡可能更換含有齊多夫定片的HAART治療方案。

【關鍵詞】抗HCV治療；HCV/HIV混合感染者；白細胞；CD4細胞

Influence of anti HCV treatment on white blood cells and the CD4 cells of HCV/HIV mixed infectionZHANG Lin, YE Peng, WANG Yong-su. Hebi Hospital of Infectious Diseases, Hebi 458000, China

【Abstract】Objective?To explore influence of anti HCV treatment onwhite blood cells and the CD4 cells of HCV/HIV mixed infection. Methods?Retrospective analysis of 12 patients admitted in our department HCV/HIV mixed infection in anti HCV treatment process, the change of the white blood cells and the CD4 cells. Results?All 12 patients with PEG-IFNα-2a plus ribavirin antiviral treatment, white blood cells and CD4 cells in different levels of decrease. Which at the same time with zidovudine HAART scheme of white blood cells and CD4 cell count to reduce the most obvious. Conclusion?For people infected with HCV/HIV mixed in the process of anti HCV treatment should pay close attention to the change of the white blood cells and the CD4 cells, anti HCV treatment should be replaced as soon as possible before contains zidovudine tablets of HAART treatment.

【Key words】Anti HCV treatment; Mix HCV/HIV infected patients; White blood cells; CD4 cells丙型肝炎病毒(HCV)屬于黃病毒科丙型肝炎病毒屬, 是丙型病毒性肝炎(丙肝)的致病病原體。人類免疫缺陷病毒(HIV)屬于反轉錄病毒科慢病毒屬, 是人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的致病病原體。兩者傳播途徑相似, 臨床上HCV/HIV混合感染的情況較為常見。高效聯合抗反轉錄病毒治療(HAART)的開展, 使HIV/AIDS患者壽命延長, 因此部分HCV/HIV混合感染者對丙型病毒性肝炎的治療期望增強。本研究通過采用聚乙二醇(PEG)化干擾素α(PEG-IFNα)聯合利巴韋林對HCV/HIV混合感染者抗HCV治療情況的觀察, 來進一步了解該治療方案對HCV/HIV混合感染者白細胞及CD4細胞的影響。現報告如下。

1資料與方法

1. 1一般資料2009年10月~ 2012年4月在本科共有12例HCV/HIV混合感染者接受PEG-IFNα-2a聯合利巴韋林片進行抗病毒治療。其中, 男性5例(41.7%), 女性7例(58.3%), 平均年齡43.1歲, 均為正在接受HAART治療者, 采用AZT+3TC+NVP方案治療者2例, 采用D4T+3TC+NVP方案治療者4例, 采用AZT+3TC+EFV方案治療者3例, 采用TDF+3TC+LPV/r方案治療者3例。HIV感染診斷標準符合我國《國家艾滋病免費抗病毒治療手冊》第2版［1］制定的診斷標準。HCV感染診斷標準符合2004年中華醫學會肝病學分會、中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會制定的《丙型肝炎防治指南》診斷標準。

1. 2HCV-RNA定量、基因分型、白細胞及CD4細胞計數 所有研究對象HCV RNA定量結果均>1×103拷貝/ml。基因分型為Ⅰb型。抗HCV治療前白細胞計數均>4.0×109/L, 基礎CD4細胞計數均>350個/μl。

1. 3治療方案聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)180 μg 1次/周, 皮下注射。聯合利巴韋林片800~1200/d, 分3次口服。

1. 4隨訪時間初始2個月, 每周復查一次血常規。2個月后, 每2周復查一次血常規。隨訪時間最長者12個月, 最短者4個月, 平均7.5個月

1. 5判定標準因中性粒細胞為白細胞的主要成分, 判定白細胞減少程度是依據中性粒細胞減少程度作為參考的。根據中性粒細胞減少程度可分為輕度≥1.0×109/L、中度(0.5~1.0)×109/L和重度<0.5×109/L［2］。對于中性粒細胞計數<1.0×109/L, 給予粒細胞集落刺激因子針75 μg, 1次/d, 肌內注射, 連續使用3 d, 進行干預。對于中性粒細胞計數<0.75×109/L, 同時給予減量使用PEG-IFNα-2a, 1~2周后復查, 如恢復, 逐漸增加至原劑量。如中性粒細胞計數<0.5×109/L, 給予停藥。CD4細胞計數減少0~100個/μl為輕度減少, 100~200個/μl為中度減少, 200~300個/μl為重度減少。

2研究結果

12例接受PEG-IFNα-2a聯合利巴韋林抗病毒治療者, 均出現不同程度的白細胞及CD4細胞計數計數減少, 白細胞計數輕度減少者1例(8.3%), 中度減少者6例(50%), 重度減少者5例(41.7%)。抗HCV治療結束后CD4細胞計數輕度減少者2例(16.7%), 中度減少者8例, 重度減少者2例(16.7%), 見表1, 其中重度減少者CD4細胞計數最低值至112個/μl。于抗HCV治療第3周開始出現白細胞的減少者3例(25%), 于第4周開始減少者4例(33.3%), 第5周開始減少者3例(25%), 第6周開始減少者2例(16.7%), 于第3~ 5周開始減少者占據比例較大, 10例(83.3%)。12例患者中白細胞減少的最低值為0.9×109/L, 中性粒細胞計數減少最低值為0.3×109/L。白細胞減少達到最低值出現的時間分布為：第8周2例(16.7%), 第10周2例(16.7%), 第12周3例(36%), 第14周3例(36%), 第16周1例(8.3%), 第18周1例(8.3%), 第8~ 14周占10例(83.3%)。其中因白細胞重度減少停止抗HCV治療者2例(16.7%), 其余10例(83.3%)。抗HCV治療療程>6個月, 最長者達12個月。需要使用粒細胞集落刺激因子針干預升高白細胞者11例(占91.7%)。其中使用含有齊多夫定的HAART方案的5例患者均發生白細胞重度減少, 且該5例患者中CD4細胞計數也發生明顯減少, 其中發生重度減少2例, 中度減少3例。

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表1白細胞及CD4細胞減少程度及例數［n (%)］

指標 白細胞減少及CD4細胞減少程度

輕度 中度 重度

白細胞減少例數 1(8.3) 6(50.0) 5(41.7)

CD4細胞減少例數 2(16.7) 8(66.7) 2(16.7)

3討論

在中國, 大約59%的HIV感染者合并HCV感染, 在靜脈吸毒及經血液感染人群中該比例可高達70% ~90%［3］。在接受HAART治療過程中, HCV / HIV合并感染者更容易發生肝損害, 部分甚至可發展為危及生命的重癥肝炎［4］。Dear等［5］發現HCV RNA的水平直接與艾滋病的病程及艾滋病相關的死亡有關。根據《丙型肝炎防治指南》2004年版, 聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林已成為抗HCV的主要方法, 它具有更高的抗病毒應答率。聚乙二醇干擾素是在普通的IFN-2a蛋白上附著一個大的聚乙二醇分子, 即長效IFN可以延長吸收時間, 延長半衰期48 h或者65 h［6］。該方案多被應用于單純HCV感染者, 同樣也可以將其應用于HCV/HIV感染者。

通過對本次的研究發現, HCV/HIV混合感染時抗HCV治療可導致所有患者不同程度的白細胞及CD4細胞下降, 尤其對于使用含有齊多夫定片的HAART方案者下降更為明顯, 重者影響繼續抗HCV治療。使用抗HCV藥物后83.3%的患者白細胞于第3~5周開始下降, 83.3%的患者于第8~14周可達最低值。同時發現抗HCV治療結束后有66.7%的患者CD4細胞中度減少, 重者CD4細胞可減少至<200個/μl。分析原因可能為：①HIV/AIDS患者外周血CD4淋巴細胞的破壞, 基礎白細胞數量偏低。② 干擾素可引起骨髓抑制, 導致白細胞生成障礙。③部分患者應用的抗HIV藥物齊多夫定片也存在骨髓抑制的副作用, 也可引起白細胞的生成障礙。④白細胞的生成障礙也可引起CD4細胞的生成減少。最終HIV/HCV混合感染者在抗HCV治療過程中白細胞及CD4細胞數量均出現減少。

因此在臨床上對HIV/HCV混合感染者抗HCV治療時除了應監測HCV-RNA, 了解抗病毒治療效果外, 在治療的最初3個月尤其應密切監測白細胞的變化, 同時在治療過程中也應監測CD4細胞計數的變化, 以防止因白細胞及CD4細胞計數過低而導致各種機會性感染的發生, 進而影響抗HCV治療的進程, 甚至危及患者生命。同時在抗HCV治療前應盡可能更換含有齊多夫定片的HAART治療方案。因本次研究的標本量較少, 尚需要大樣本進一步研究證實。

參考文獻

［1］ 張福杰. 國家免費抗病毒藥物治療手冊.北京:人民衛生出版社, 2008.

［2］ 陸再英, 鐘南山.內科學.北京:人民衛生出版社, 2008:594.

［3］ He N, Chen L, Lin HJ, et al.Multiple viral coinfections among HIV/AIDS patients in China.Biosci Trends, 2011, 5(1):1-9.

［4］ Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D: A: D) Study Group. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D: A: D Study.Aids, 2010, 24(10): 1537-1548.

［5］ Dear ES, Lynn H, Donfield S, et al. Hepatitis C virus load is associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. J Infect Dis, 2001, 183(4):589-595．

［6］ Bernard Gonik. The Role of Obstetrician/Gynecologists in the Management of Hepatitis C Virus Infection. Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologY, 2008(1155):374-377．

［收稿日期：2014-04-11］

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表1白細胞及CD4細胞減少程度及例數［n (%)］

指標 白細胞減少及CD4細胞減少程度

輕度 中度 重度

白細胞減少例數 1(8.3) 6(50.0) 5(41.7)

CD4細胞減少例數 2(16.7) 8(66.7) 2(16.7)

3討論

在中國, 大約59%的HIV感染者合并HCV感染, 在靜脈吸毒及經血液感染人群中該比例可高達70% ~90%［3］。在接受HAART治療過程中, HCV / HIV合并感染者更容易發生肝損害, 部分甚至可發展為危及生命的重癥肝炎［4］。Dear等［5］發現HCV RNA的水平直接與艾滋病的病程及艾滋病相關的死亡有關。根據《丙型肝炎防治指南》2004年版, 聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林已成為抗HCV的主要方法, 它具有更高的抗病毒應答率。聚乙二醇干擾素是在普通的IFN-2a蛋白上附著一個大的聚乙二醇分子, 即長效IFN可以延長吸收時間, 延長半衰期48 h或者65 h［6］。該方案多被應用于單純HCV感染者, 同樣也可以將其應用于HCV/HIV感染者。

通過對本次的研究發現, HCV/HIV混合感染時抗HCV治療可導致所有患者不同程度的白細胞及CD4細胞下降, 尤其對于使用含有齊多夫定片的HAART方案者下降更為明顯, 重者影響繼續抗HCV治療。使用抗HCV藥物后83.3%的患者白細胞于第3~5周開始下降, 83.3%的患者于第8~14周可達最低值。同時發現抗HCV治療結束后有66.7%的患者CD4細胞中度減少, 重者CD4細胞可減少至<200個/μl。分析原因可能為：①HIV/AIDS患者外周血CD4淋巴細胞的破壞, 基礎白細胞數量偏低。② 干擾素可引起骨髓抑制, 導致白細胞生成障礙。③部分患者應用的抗HIV藥物齊多夫定片也存在骨髓抑制的副作用, 也可引起白細胞的生成障礙。④白細胞的生成障礙也可引起CD4細胞的生成減少。最終HIV/HCV混合感染者在抗HCV治療過程中白細胞及CD4細胞數量均出現減少。

因此在臨床上對HIV/HCV混合感染者抗HCV治療時除了應監測HCV-RNA, 了解抗病毒治療效果外, 在治療的最初3個月尤其應密切監測白細胞的變化, 同時在治療過程中也應監測CD4細胞計數的變化, 以防止因白細胞及CD4細胞計數過低而導致各種機會性感染的發生, 進而影響抗HCV治療的進程, 甚至危及患者生命。同時在抗HCV治療前應盡可能更換含有齊多夫定片的HAART治療方案。因本次研究的標本量較少, 尚需要大樣本進一步研究證實。

參考文獻

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［4］ Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D: A: D) Study Group. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D: A: D Study.Aids, 2010, 24(10): 1537-1548.

［5］ Dear ES, Lynn H, Donfield S, et al. Hepatitis C virus load is associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. J Infect Dis, 2001, 183(4):589-595．

［6］ Bernard Gonik. The Role of Obstetrician/Gynecologists in the Management of Hepatitis C Virus Infection. Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologY, 2008(1155):374-377．

［收稿日期：2014-04-11］

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表1白細胞及CD4細胞減少程度及例數［n (%)］

指標 白細胞減少及CD4細胞減少程度

輕度 中度 重度

白細胞減少例數 1(8.3) 6(50.0) 5(41.7)

CD4細胞減少例數 2(16.7) 8(66.7) 2(16.7)

3討論

在中國, 大約59%的HIV感染者合并HCV感染, 在靜脈吸毒及經血液感染人群中該比例可高達70% ~90%［3］。在接受HAART治療過程中, HCV / HIV合并感染者更容易發生肝損害, 部分甚至可發展為危及生命的重癥肝炎［4］。Dear等［5］發現HCV RNA的水平直接與艾滋病的病程及艾滋病相關的死亡有關。根據《丙型肝炎防治指南》2004年版, 聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林已成為抗HCV的主要方法, 它具有更高的抗病毒應答率。聚乙二醇干擾素是在普通的IFN-2a蛋白上附著一個大的聚乙二醇分子, 即長效IFN可以延長吸收時間, 延長半衰期48 h或者65 h［6］。該方案多被應用于單純HCV感染者, 同樣也可以將其應用于HCV/HIV感染者。

通過對本次的研究發現, HCV/HIV混合感染時抗HCV治療可導致所有患者不同程度的白細胞及CD4細胞下降, 尤其對于使用含有齊多夫定片的HAART方案者下降更為明顯, 重者影響繼續抗HCV治療。使用抗HCV藥物后83.3%的患者白細胞于第3~5周開始下降, 83.3%的患者于第8~14周可達最低值。同時發現抗HCV治療結束后有66.7%的患者CD4細胞中度減少, 重者CD4細胞可減少至<200個/μl。分析原因可能為：①HIV/AIDS患者外周血CD4淋巴細胞的破壞, 基礎白細胞數量偏低。② 干擾素可引起骨髓抑制, 導致白細胞生成障礙。③部分患者應用的抗HIV藥物齊多夫定片也存在骨髓抑制的副作用, 也可引起白細胞的生成障礙。④白細胞的生成障礙也可引起CD4細胞的生成減少。最終HIV/HCV混合感染者在抗HCV治療過程中白細胞及CD4細胞數量均出現減少。

因此在臨床上對HIV/HCV混合感染者抗HCV治療時除了應監測HCV-RNA, 了解抗病毒治療效果外, 在治療的最初3個月尤其應密切監測白細胞的變化, 同時在治療過程中也應監測CD4細胞計數的變化, 以防止因白細胞及CD4細胞計數過低而導致各種機會性感染的發生, 進而影響抗HCV治療的進程, 甚至危及患者生命。同時在抗HCV治療前應盡可能更換含有齊多夫定片的HAART治療方案。因本次研究的標本量較少, 尚需要大樣本進一步研究證實。

參考文獻

［1］ 張福杰. 國家免費抗病毒藥物治療手冊.北京:人民衛生出版社, 2008.

［2］ 陸再英, 鐘南山.內科學.北京:人民衛生出版社, 2008:594.

［3］ He N, Chen L, Lin HJ, et al.Multiple viral coinfections among HIV/AIDS patients in China.Biosci Trends, 2011, 5(1):1-9.

［4］ Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D: A: D) Study Group. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D: A: D Study.Aids, 2010, 24(10): 1537-1548.

［5］ Dear ES, Lynn H, Donfield S, et al. Hepatitis C virus load is associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. J Infect Dis, 2001, 183(4):589-595．

［6］ Bernard Gonik. The Role of Obstetrician/Gynecologists in the Management of Hepatitis C Virus Infection. Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologY, 2008(1155):374-377．

［收稿日期：2014-04-11］

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