去甲氧柔紅霉素與柔紅霉素治療老年急性非淋巴細胞白血病的療效比較

許衛星

(滄州市中心醫院血液一科，河北 滄州 061000)

與年輕急性非淋巴細胞白血病(ANLL)患者相比，老年ANLL患者由于年齡、身體等因素，無法進行造血干細胞移植治療，并且往往無法耐受常規劑量的聯合化療，同時容易發生嚴重的感染、出血、肝腎衰竭等并發癥，因此預后相對較差，完全緩解率較低〔1〕，因此有必要尋找療效好且易耐受的針對老年ANLL的誘導緩解方案。去甲氧柔紅霉素(IDA)是由柔紅霉素(DRN)衍生的一種新型蒽環類藥物，其抗腫瘤效果、親脂性以及半衰期顯著優于DRN。已有報道表明IDA治療ANLL可以獲得較高的緩解率〔2〕。本研究回顧性分析接受IDA+Ara-C (IA)方案和DNR+Ara-C(DA)治療老年ANLL的療效及其對預后的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2008年2月至2012年2月于我院血液科住院的82例老年ANLL患者，均符合急性白血病(法國、美國、英國)(FAB)分型診斷標準，發病年齡均≥60歲。其中男43例，女39例，平均年齡62(55～72)歲。治療前患者肝功能正常，乙型、丙型病毒性肝炎病毒檢測陰性，肝臟彩超或腹部CT檢查肝臟均無確切異常。隨機分為兩組，IA組42例，平均年齡61.3歲，男22例，女20例；DA組40例，平均年齡65.8歲，男21例，女19例。兩組患者的性別、年齡、病情及治療方案等無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2化療方案 IA方案：IDA 10 mg·m-2·d-1，第1～3天，靜脈注射；Ara-C 100～200 mg·m-2·d-1，第1～7天，靜脈滴注。DA方案：DNR 45 mg·m-2·d-1，第1～3天，靜脈注射；Ara-C 100～200 mg·m-2·d-1，第1～7天，靜脈滴注。

1.3對癥支持治療 化療過程中給予水化、止吐、保肝等對癥支持治療。治療期間密切監測血常規，肝、腎功能，骨髓象，心電圖等。對于血小板<20×109/L或有出血癥狀的患者，給予輸注新鮮機采血小板；血紅蛋白<60 g/L時予以輸注少白紅細胞懸液。中性粒細胞<0.5×109/L的患者給予粒細胞集落刺激因子升白治療。有明顯感染者行病原學檢查并使用抗生素治療。

1.4療效觀察及隨訪 療效評價參考《血液病診斷及療效標準》中關于ANLL的療效標準。患者經過2個療程的化療后，行骨髓細胞形態學檢查，根據患者的臨床表現、外周血血常規及骨髓象，將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)，CR與PR之和為總緩解率。緩解時間從獲得CR開始到疾病復發。全部病例均定期隨訪，所有患者隨訪截至2012年2月，IA組中位隨訪時間為19.7(3.0～37.0)個月，DA組為18.6(3.0～36.0)個月。

1.5毒副反應 化療期間觀察并記錄患者用藥后的骨髓抑制情況、胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉等)、脫發、口腔潰瘍、感染、肝腎功能損害等不良反應。不良反應按照WHO抗癌藥物毒性反應標準評定，分為0～Ⅳ度。

2 結 果

2.1IA組與DA組化療緩解率比較 IA組中，CR 31例，PR 8例，總緩解率92.85%，NR 3例未緩解。DA組中CR 22例，PR 8例，總緩解率75.0%，NR 10例。兩組誘導緩解療效對比差異有統計學意義 (χ2=4.90，P=0.027)。IA組獲得CR的31例患者，維持CR的時間為(19.4±10.6)個月；DA獲得CR的 25例患者，維持CR時間為(12.6±14.6)個月，兩組CR維持時間相比差異有統計學意義(t=14.39，P=0.016)。

2.2IA組與DA組復發率與生存時間比較 所有患者隨訪3年后，IA組隨訪42例患者中復發13例，復發率30.95%；DA組隨訪的40例患者中復發21例，復發率52.5%，兩組復發率相比差異有統計學意義(χ2=4.963，P=0.026)。IA組患者的平均生存時間為(22.8±13.7)個月，DA組為(17.5±14.2)個月，兩組間比較差異有統計學意義(P=0.007)。見圖1。

圖1 老年ANLL患者IA及DA方案治療生存曲線比較

2.3IA組與DA組化療后不良反應情況 IA組和DA組化療后均出現不同程度的骨髓抑制，發生率100%。IA組外周血白細胞總數(0.72±0.34)×109/L，DA組外周血白細胞總數(0.74±0.36)×109/L，差異無統計學意義(t=1.25，P=0.64)。IA組患者粒細胞缺乏時間為(12±6.5)d，DA組患者為(9±5.5)d，差異有統計學意義(t=12.36，P=0.042)。IA組血小板減少(<20×109/L) 的持續時間為(8.5±3.5)d，DA組為(5.5±3)d，差異有統計學意義(t=9.57，P=0.037)。IA組出現惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應的比例為54.76% (23/42)，DA組為62.5%(25/40)，兩組患者經對癥治療后均好轉。IA組有3例、DA組有5例出現肝臟損害(ALT、AST升高)，經保肝治療后恢復正常。兩組未發現嚴重心臟毒性。

3 討 論

老年ANLL患者預后相對較差，完全緩解率較低〔3〕。IDA是DRN C4位基團上的甲氧基被氫原子取代生成的一種新型的蒽環類藥物，這一位置的改變使得IDA的親脂性顯著增加，并更易穿過細胞膜，血漿半衰期也顯著延長；其代謝產物IDA醇也具有明顯的抗腫瘤活性〔4〕。IDA及其代謝產物因具有較高的血漿濃度，并且能透過血腦屏障，具有比DNR等經典蒽環類藥物更強的抗腫瘤效果，而且IDA不易產生獲得性耐藥，目前被廣泛應用于各種白血病、淋巴瘤的臨床治療〔5，6〕。李鑫雨等〔7〕報道以IDA為主的聯合化療方案治療急性髓系細胞白血病，IA方案總有效率91.7%，DA方案為60%，與本研究結果類似。從生存曲線上看，IA組早期死亡率較高，原因可能是IDA為主的聯合化療具有較強的骨髓抑制，從而導致患者化療后感染率增加。但是IA組的遠期生存顯著優于DA組，提示患者長期堅持治療可以獲得更好的療效。

在臨床的化療方案中，蒽環類藥物呈現出明顯的劑量-效應線性關系，給予較大的劑量會產生較高的完全緩解率，但是較大的劑量也會帶來較大的毒副作用，由于其骨髓抑制、心臟毒性、脫發等不良反應，尤其是蒽環類化療藥物的心臟毒性的累積作用，限制了其在臨床上的應用〔8〕。本研究表明IA組患者較DA組的具有較強的骨髓抑制，因此在化療過程中對IA組患者要及時給予支持治療，防止患者出現在骨髓抑制期出現死亡。

4 參考文獻

1范 蕓.老年急性淋巴細胞白血病診斷治療進展〔J〕.山東醫藥，2011；51(12)：7-8.

2齊 越.去甲氧柔紅霉素在急性白血病中的應用〔J〕.醫學綜述，2013；19(4)：696-9.

3洪 莉，李樹俠，程艷麗.老年急性白血病43例臨床分析〔J〕.中國老年學雜志，2009；29(14)：1825-6.

4楊莉潔，劉 波，董紅娟，等.去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷治療急性髓系白血病的療效觀察〔J〕.現代腫瘤醫學，2013；21(5)：1118-9.

5趙淑清，李軍民，沈志祥.去甲氧柔紅霉素在血液腫瘤治療中的應用〔J〕.中華血液學雜志，2006；27(1)：68-70.

6葉 雋，李 靜.去甲氧柔紅霉素治療急性髓細胞性白血病臨床觀察〔J〕.蚌埠醫學院學報，2012；37(9)：1051-2.

7李鑫雨，王 欣，李 穎，等.去甲氧柔紅霉素與柔紅霉素聯合阿糖胞苷方案治療74例初治急性髓系白血病患者療效分析〔J〕.中華血液學雜志，2013；34(1)：67-8.

8中國臨床腫瘤學會，中華醫學會血液學分會.蒽環類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2013；18(10)：925-34.