唑來膦酸聯(lián)合甲氨蝶呤治療絕經(jīng)后早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效

史麗璞 郇 穩(wěn)

(鄭州人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河南 鄭州 450003)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)早期X線表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹及關(guān)節(jié)附近骨質(zhì)疏松。在RA骨侵蝕和全身骨量丟失的發(fā)病機(jī)制中，破骨細(xì)胞起重要的作用。雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用于骨骼〔1〕。唑來膦酸通過對破骨細(xì)胞的抑制，從而抑制骨吸收。甲氨蝶呤(MTX)是目前治療RA療效肯定的核心藥物。本文觀察唑來膦酸聯(lián)合MTX治療老年絕經(jīng)后早期RA的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇我院2010年8月至2013年3月根據(jù)2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)關(guān)于新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷的40例絕經(jīng)后早期RA(ERA)患者，經(jīng)鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，并獲得受試者知情同意，排除結(jié)核病、腫瘤、中重度心力衰竭 (NYHA Ⅲ/Ⅳ級)、嚴(yán)重感染、心、肝、腎功能不全者，有活動性胃及十二指腸潰瘍病變者等病史，采用隨機(jī)數(shù)字表分為治療組(唑來膦酸聯(lián)合MTX)、對照組(單用MTX)，每組20例。治療組平均年齡(69.8±4.8)歲；平均病程(0.5±0.2)年。對照組平均年齡(70.2±5.1)歲；平均病程(0.4±0.1)年。兩組年齡、病程、關(guān)節(jié)功能及X線分級無顯著差異(P>0.05)。

1.2治療方法 唑來膦酸(密固達(dá))4 mg嚴(yán)格按照說明書應(yīng)用，靜脈輸注，1次/年；MTX片為15 mg/w，口服，共觀察12個月。患者關(guān)節(jié)疼痛時，臨時加用雙氯芬酸緩釋膠囊75 mg，2次/d，口服。

1.3觀察指標(biāo) 治療前及每個月1次詳細(xì)記錄患者癥狀、晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、血、尿常規(guī)、肝、腎功能、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、DAS28、VAS，每3個月測定1次類風(fēng)濕因子(RF，速率散射免疫比濁法)。骨密度的測定：治療前、治療后12個月采用雙能X線骨密度儀測定腰椎骨密度。

2 結(jié) 果

2.1治療組臨床指標(biāo)改善情況 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、ESR、CRP、DAS28、VAS較對照組明顯降低(P<0.05)，兩組RF比較無明顯差異(P>0.05)，血、尿常規(guī)，肝、腎功未見明顯異常。見表1。

表1 兩組臨床觀察指標(biāo)比較

2.2脫失與不良反應(yīng) 兩組各有1例患者脫落，脫落原因均系治療3個月病情未得到控制，需要聯(lián)合其他免疫抑制劑，變異出組。應(yīng)用唑來膦酸時發(fā)生急性期反應(yīng)5例，體溫波動在37.3℃～38.2℃，1例最高達(dá)39.5℃，5例感到肌肉酸困、骨痛，第3天均恢復(fù)正常。

3 討 論

RA是一種主要表現(xiàn)為周圍對稱性多關(guān)節(jié)慢性炎癥的自身免疫性疾病，如果早期得不到及時診斷和治療，最終會出現(xiàn)關(guān)節(jié)的侵蝕破壞，功能喪失。女性患病為男性的2～3倍。65歲以上年齡組男性和女性的患病率分別達(dá)到2%和5%。ERA是指RA病程4個月～2年〔2〕。影像學(xué)檢查X線早期即可見骨質(zhì)疏松。RA并發(fā)骨質(zhì)疏松已得到流行病學(xué)的證實，并且也從不同的角度說明了引起RA患者產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的相關(guān)因素〔3〕。預(yù)防RA引起的骨質(zhì)疏松，進(jìn)而預(yù)防骨質(zhì)破壞。MTX通過抑制二氫葉酸還原酶，使嘌呤的合成受到抑制，從而抑制胸腺嘧啶合成，減少中性粒細(xì)胞的趨化作用和炎性因子的釋放，抑制炎癥，從而延緩骨質(zhì)破壞。唑來膦酸屬于第三代雙膦酸鹽，具有高度的骨親和力，通過與骨骼的結(jié)合阻滯礦物質(zhì)骨和軟骨的再吸收，阻止破骨細(xì)胞對骨的破壞溶解，抑制破骨細(xì)胞對骨小梁的溶解和破壞，抑制破骨細(xì)胞的活性并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，其生物學(xué)活性已被證實是迄今已發(fā)現(xiàn)的藥物中抗骨吸收能力最強的〔4〕。唑來膦酸5 mg靜脈滴注，1次/年用于治療絕經(jīng)期婦女的骨質(zhì)疏松，可以顯著提高患者骨密度，減少骨折發(fā)生率〔5，6〕。在RA的動物模型實驗中，唑來膦酸聯(lián)合MTX能夠阻止骨侵蝕和全身骨量減少〔7〕。在預(yù)防結(jié)構(gòu)損傷上，MTX通過抑制免疫炎癥反應(yīng)，而唑來膦酸通過抑制破骨細(xì)胞從而抑制骨破壞，唑來膦酸較MTX更有效〔7〕。RA的主要病理改變是關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨溶解、關(guān)節(jié)融合以致骨化，本研究結(jié)果表明唑來膦酸聯(lián)合MTX治療老年RA能夠緩解患者的臨床癥狀，降低疾病活動度，從而阻止或延緩疾病進(jìn)展。

唑來膦酸的不良反應(yīng)主要有流感樣癥狀(發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、一過性骨痛)、疲勞、胃腸道反應(yīng)、血細(xì)胞減少、乏力衰弱、呼吸困難、水腫、心動過緩、味覺倒錯、口渴等。靜脈使用唑來膦酸治療后短期內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、腰痛、肌肉疼痛等反應(yīng)稱之為急性期反應(yīng)〔8〕。絕經(jīng)期婦女的RA患者合并骨質(zhì)疏松，出現(xiàn)急性期發(fā)熱反應(yīng)并不少見，雖為中等程度發(fā)熱，但是均為一過性〔9〕，年輕患者急性期反應(yīng)相對較多見〔10〕。本研究提示可用對乙酰氨基酚或布洛芬進(jìn)行對癥處理〔11〕，提前補充足量鈣劑可以減少唑來膦酸的不良反應(yīng)。唑來膦酸高效且使用方便，不良反應(yīng)少，安全性較好，耐受性好，有助于提高病人的生存質(zhì)量。

綜上，唑來膦酸聯(lián)合MTX治療老年絕經(jīng)后ERA是一種安全、有效的治療方案，鑒于應(yīng)用時間較短、病例較少，其長期應(yīng)用的療效尚待大樣本進(jìn)一步觀察。

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