經驗性治療老年血液病患者侵襲性真菌感染的療效與安全性

張 濤 高 坤 鄭玉榮 付 嶺 劉金梅

(開灤總醫院血液科，河北 唐山 063000)

臨床上長期廣泛使用抗生素治療血液病，特別是廣譜抗生素的不規范應用導致并發癥逐年增加，其中侵襲性真菌感染(IFI)是其最常見并發癥及最重要致死原因〔1〕。IFI是指真菌侵入人體組織、器官及血液中，促進炎癥因子的大量釋放從而導致組織嚴重損傷〔2〕。由于IFI癥狀的多樣性和非特異性，同時長期使用抗真菌藥物帶來的毒副作用使IFI的早期確診及治療困難，而延誤治療時機導致患者死亡〔3～5〕。本研究旨在對長期使用廣譜抗生素的血液病患者初次出現IFI相關并發癥及并未獲得相關病原學檢測結果的患者行經驗性抗真菌治療，分析其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010年12月至2012年12月我院血液科60例血液病IFI患者，其中男36例，女24例，年齡60～71〔平均(65.43±4.81)〕歲。根據《血液疾病診斷及療效標準》，其中重癥再生障礙性貧血8例，急性髓性白血病16例，急性淋巴細胞白血病19例，非霍奇金淋巴瘤11例，特發性血小板減少性紫癜6例。血液病診斷依據《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染診斷標準與治療原則(修訂版)》。均為初次確診或者擬診IFI，在尚未獲得病原學結果前行相關經驗性抗真菌治療患者。

1.2臨床特點 IFI缺乏特異性癥狀及體征，最常見的是發熱，共56例，多表現為中低度發熱，其中9例體溫最高達38.5℃～39.5℃，熱性不規律；肺部感染49例(81.7%)，均具有胸悶及不同程度的呼吸困難，呼吸道癥狀表現主要為咳嗽、痰中帶血或咯血，聽診肺部可聞及干濕啰音；血氣分析提示25例低氧血癥(氧分壓37～85 mmHg)。消化道感染23例(38.3%)，表現為惡心、嘔吐、消瘦腹部壓痛、腸鳴音活躍。皮膚及軟組織感染3例(5.0%)，表現為發熱、軀干紅色丘疹、伴膿點或者瘙癢軀干膿點或者紅色丘疹、皮下結節、腕關節周圍皮膚紅斑。中樞神經系統感染4例(6.7%)，表現為劇烈頭痛、可伴意識障礙相應神經系統體征。敗血癥癥狀4例(6.7%)，表現為發熱、肝腎功能損害肝脾腫大、腎臟等臟器受損相應表現。尿道感染2例(3.3%)，表現為發熱、尿頻。陰道感染1例(1.7%)，表現為發熱、會陰部瘙癢。

1.3影像學特點 IFI患者肺部影像學CT檢查表現病變常累及多個肺葉，主要表現有浸潤、腫塊、結節、壞死空洞及胸腔積液等。實變浸潤常常累及多個肺葉、肺段，邊緣模糊，其中可見結節大小不等地散在分布雙肺，以中下肺野分布常見，壞死空洞多見于浸潤性病灶、結節，部分病例有局部胸膜增厚。在49例肺部IFI患者中，“新月征”表現僅5例，“光暈征”表現僅4例。2例卡氏肺孢子蟲肺炎表現為彌漫性以肺門為中心分布的磨玻璃樣改變。

1.4抗感染治療 經驗治療一般選用抗菌譜廣的抗真菌藥物：兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈。治療方法：兩性霉素B：首日5 mg+5%葡萄糖溶液500 ml中避光靜脈滴注6 h，每日增加5～10 mg(最大劑量0.5 mg/kg)，根據血鉀監測情況補鉀；伊曲康唑：400 mg/d，靜脈連續使用2 d，第3天使用200 mg/d，7～14 d后，改為口服400 mg/d；伏立康唑:首日靜脈 6 mg/kg，bid，第2天改為4 mg/kg，bid，使用7～10 d后改為片劑治療；卡泊芬凈：首日靜脈 70 mg/d，第2天改為50 mg/d，連續10～14 d，后改為片劑繼續治療。

1.5療效評價 按照衛生部頒布的抗菌藥物臨床研究指導原則分為4個層次(痊愈、顯效、進步、無效)〔6〕。痊愈：感染的臨床癥狀及體征、實驗室檢查、影像學檢查完全恢復正常，真菌培養示陰性；顯效：感染病情顯著好轉，但上述表現為未完全恢復正常；進步：感染患者臨床表現、實驗室檢查和影像學檢查得到一定改善，但不明顯；無效：用藥3 d后感染臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查無任何明顯改變。記錄有無不良反應、表現、嚴重程度、持續時間及安全性評價。

1.6統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1治療效果比較 所有患者均接受隨訪2年，37例(61.67%)痊愈；顯效為18例(30.00%)，無效5例(8.33%)，治療有效率為91.67%(55/60)。患者體溫在用藥后3～4 d后明顯下降；呼吸道癥狀咳嗽、低氧血癥及呼吸困難等在用藥3～6 h后得到一定程度的改善；影像學檢查改善相對較慢，多在用藥后2 w后出現，時間長短與宿主免疫狀態呈正比。經驗性抗真菌治療中各組有效率差異不顯著(χ2=0.144，P=0.986)。見表1。

表1 60例真菌感染初次抗真菌藥物療效〔n(%)〕

2.2不良反應及安全性評價 伊曲康唑治療有3例出現神經癥狀、幻視、幻聽、停藥后36 h后消失；伏立康唑治療后有5例出現畏寒、體溫高達39.0℃～40.0℃，停用24 h換用卡泊芬凈后上述癥狀好轉。4例應用兩性霉素B的患者生化檢查出現低鉀血癥，每日需要靜脈補鉀，其余未出現發熱、寒戰及肝腎功能損傷等表現。伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈及兩性霉素并發癥發生率差異無顯著性意義(χ2=1.123，P=0.771)。

3 討 論

宿主免疫功能受損或者低下是IFI發生的關鍵因素，一旦患者免疫功能得到恢復，部分患者IFI可以得到自愈〔7〕。然而惡性血液病患者大多處于疾病的惡化或終末階段，經過反復化療或者化療后粒細胞缺乏狀態，這些患者常在接受糖皮質激素、環孢素等藥物治療后發生IFI〔8，9〕。IFI對患者危害極大，是導致患者死亡的重要原因之一，但是IFI早期缺乏特異性的臨床體征、敏感的實驗室檢查，這些都導致早期診斷和治療IFI變得相對困難，因此IFI早期的經驗性抗真菌治療成為影響預后及生存的最重要因素。

由于廣譜抗生素的大量使用導致IFI的真菌譜發生了很大的變化，以前感染中占比例較大的白色念珠菌呈逐漸下降的趨勢，而曲霉菌成為第二大真菌感染病原體〔10〕。伏立康唑抗真菌效果好且抗菌譜較廣，所以在病情復雜不明、真菌感染種類不明的情況下，首先選擇使用該藥物〔11〕。棘白菌素類抗生素能夠作用于真菌的細胞壁，療效相對安全可靠，故對于肝腎功能異常或受損患者這類藥物是首選〔12〕。病情較輕的患者，除了使用上述藥物，可以適當應用伊曲康唑〔13〕。兩性霉素B不良反應較大，靜滴過程中出現寒戰、高熱、低鉀血癥等情況，一般上述藥物均無效或IFI情況較重下考慮使用該藥〔14〕。對于念珠菌和隱球菌感染的患者，需要應用或加用氟康唑治療〔15〕。本研究表明，IFI患者臨床體征如體溫、低氧血癥、呼吸困難、影像學檢查的好轉是判斷治療療效的重要指標。

嚴重血液病患者是IFI的易發人群，由于原發病相對復雜危重，所以在基礎疾病的治療過程中，要特別謹慎防止IFI發生。對懷疑已經并發IFI的患者，需要盡快了解宿主一般情況、臨床體征、影像學檢查、實驗室檢查等綜合資料，給予患者病情適當評估以選擇合適藥物，盡早行經驗性抗真菌治療，最大限度地改善預后并減少病死率。

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