低劑量阿奇霉素對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者氣道中腫瘤壞死因子-α的影響及療效

歐立文 盧 平

(湘南學院附屬醫(yī)院呼吸內科，湖南 郴州 423000)

有研究通過觀察外周血發(fā)現(xiàn)大環(huán)內酯類藥物具有抗炎和免疫調節(jié)作用〔1〕，但對氣道炎癥反應的相關報道尚少見。本研究應用低劑量阿奇霉素治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者(Ⅲ～Ⅳ級)，觀察低劑量阿奇霉素對氣道中腫瘤壞死因子(TNF)-α、1秒率(FEV1/FVC)，1 s用力肺活量占預計值百分比〔FEV1/pred(%)〕、深吸氣量(IC)、運動耐力和生活質量的影響。

1 對象與方法

1.1臨床資料 入選標準：符合中華醫(yī)學會呼吸分會2007年制定的(慢性阻塞性肺疾病診治指南)的診斷標準〔2〕。排除標準：支氣管哮喘、支氣管擴張、合并有肺結核等肺部疾患、其他嚴重的各系統(tǒng)疾患、不愿意配合和完全不能交流、對阿奇霉素有嚴重不良反應。退出標準：病情急性加重、不配合治療、失訪和出現(xiàn)嚴重不良反應。收集我院2009年3月至2011年3月門診或住院治療后穩(wěn)定期COPD(Ⅲ～Ⅳ級)患者52例，隨機分為常規(guī)組和治療組。均簽署知情同意書并獲得我院倫理委員會審查支持。共41例患者完成了實驗，臨床資料比較無統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表1。

1.2治療方法 常規(guī)組采用基礎治療，即戒煙、家庭吸氧(10～15 h/d)、口服茶堿緩釋片(廣州白云山光華制藥股份有限公司，國藥準字H44020002)0.3 g，1次/d、吸入沙美特羅氟替卡松(50 μg/500 μg,葛蘭素史克公司,批準文號：H20040312)，1吸，2次/d，不允許使用其他大環(huán)內酯類藥物、組胺拮抗劑、非甾類抗炎藥和口服激素。治療組在常規(guī)組基礎上口服低劑量阿奇霉素〔3〕(魯南制藥股份有限公司，國藥準字H20020729)0.25 g，1次/d。兩組療程為6個月。觀察期間每月電話訪問，每3個月患者來院訪視，對治療前及治療3、6個月后的各項指標進行分組比較和自身前后比較。

1.3檢測方法 ①誘導痰，收集痰液黏稠部分置于試管中，加入等量0.1%的二硫蘇糖醇，置于37℃恒溫水浴箱中20 min，每5 min輕拌一次，溶解痰液后以3 000 r/min離心10 min，收集上清液于EP管-20℃冰箱保存，用ELISA測TNF-α濃度(博士德公司)；②用肺功能儀(德國Jager公司)檢測肺功能,測定前24 h不使用支氣管舒張劑；6 min步行距離(6MWD)檢測運動耐力，操作規(guī)程符合標準草案〔4〕；用圣喬治呼吸疾病問卷(SGRQ)評價生活質量(分值越低代表COPD患者的健康狀況越好)；③抽空腹靜脈血查血常規(guī)、肝腎功能，胸片、心電圖等。

表1 兩組患者的臨床資料

2 結 果

2.1低劑量阿奇霉素對COPD穩(wěn)定期患者氣道中TNF-α濃度，運動耐力及生活質量的影響 隨治療時間延長，兩組患者TNF-α濃度均依次降低，以治療組幅度大。兩組治療前比較，治療組6個月后差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，余差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后同時點比較，治療組6個月后TNF-α濃度低于常規(guī)組，6MWD高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，余差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨治療時間延長，兩組患者SGRW總分均有下降趨勢，而且下降的幅度大致相當，兩組與治療前比較和治療后同時點比較，差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.2低劑量阿奇霉素對COPD穩(wěn)定期患者肺功能的影響 隨治療時間延長，兩組患者IC依次升高，以治療組幅度大。兩組與治療前比較，治療組6個月后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療后同時點比較，差異均無有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨治療時間延長，兩組患者FEV1/pred(%)和FEV1/FVC均有上升趨勢，而且上升的幅度大致相當，兩組合治療前比較和治療同時點比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3相關性分析 TNF-α濃度與IC和6MWD均呈負相關性(r=0.368，0.356,P<0.05)。

2.4不良反應 治療過程中常規(guī)組2例急性加重合并心衰、1例不配合、1例失訪而退出；治療組1例急性加重合并心衰、4例不配合、2例失訪而退出。有2例患者空腹阿奇霉素后出現(xiàn)消化道反應，改餐后腹癥狀消失，余患者未出現(xiàn)阿奇霉素不良反應。整個過程無患者死亡。

表2 低劑量阿奇霉素對COPD穩(wěn)定期患者氣道中TNF-α濃度、運動耐力及生活質量的影響

表3 低劑量阿奇霉素對COPD穩(wěn)定期患者肺功能的影響

3 討 論

TNF-α是體內最重要的炎癥因子之一，在炎癥反應中處于中心地位，能增強中性粒細胞的細胞外蛋白分解作用，促進炎癥細胞黏附、游走和浸潤，血管生成和組織纖維化〔4〕。本文常規(guī)組患者氣道中TNF-α濃度隨治療時間延長依次降低，但差異均無統(tǒng)計學意義，分析其原因可能為本研究觀察的樣本數(shù)量不夠大或治療時間不夠長，未達到最佳效果，有待進一步研究明確。本結果表明長期低劑量阿奇霉素可能有抑制穩(wěn)定期COPD患者氣道中炎癥促進因子(如TNF-α)，降低氣道炎癥反應。

FEV1%和FEV1/FVC下降幅度大致可反映COPD氣道重構的嚴重程度，IC能間接反映功能殘量(FRC)，評價肺泡過度充氣。6MWD不僅能綜合反映COPD患者的機體功能狀態(tài)，而且與肺功能相關性較好，可以反應肺功能變化，能夠作為一種長期監(jiān)測手段，對COPD患者病情的評價進行有效補充〔5，6〕。SGRQ問卷能多方位反映COPD患者的生活質量，已被許多不同語言國家廣泛應用于COPD患者生活質量的評價。本文結果表明長期低劑量阿奇霉素能改善穩(wěn)定期COPD患者肺泡過度充氣，提高患者運動耐力。兩組患者SGRQ評分有下降趨勢，但各組治療前后比較、兩組同時點比較差異均無統(tǒng)計學意義，分析其原因可能為：①患者病情重，小幅度改善肺泡過度充氣，提高運動耐力，但主觀上體驗不明顯；②治療時間不夠長，未達到最佳效果。TNF-α濃度與IC或6MWD作相關分析，TNF-α濃度與IC或6MWD均呈負相關性，說明低劑量阿奇霉素改善穩(wěn)定期COPD患者肺泡過度充氣，提高運動耐力，可能與阿奇霉素抑制患者氣道炎癥反應有關。治療過程中未發(fā)現(xiàn)阿奇霉素明顯的毒副作用，說明低劑量阿奇霉素具有較好的安全性。

總之，低劑量阿奇霉素可能通過抑制穩(wěn)定期COPD患者氣道中炎癥促進因子(如TNF-α)，降低氣道炎癥反應，改善肺泡過度充氣，提高運動耐力，具有較好的安全性，值得臨床推廣。

4 參考文獻

1Nakanishi Y，Kobayashi D，Asano Y. Clarithromycin prevents smoke-induced emphysema in mice〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2009；179(4): 271-8.

2中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2007；30(1)：8-17.

3申瑞娟,宋達琳,閆 萍.小劑量阿奇霉素抗肺間質纖維化的臨床研究〔J〕.醫(yī)藥世界,2009；11(3):8-9.

4Dima E,Rovina N,Gerassimou C,etal. Pulmonary function tests,sputum induction,and bronchial provocation tests: diagnostic tools in the challenge of distinguishing asthma and COPD phenotypes in clinical practice〔J〕. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2010；5: 287-96.

5Brasil Santos D,de Assis Viegas CA. Correlation of levels of obstruction in COPD with lactate and six-minute walk test 〔J〕.Rev Port Pneumol,2009；15 (1): 11-25.

6Lisboa BC,Barra PP,Yìez VJ,etal. Six minutes walk for the assessment of patients with chronic obstructive pulmonary disease 〔J〕. Rev Med Chil,2008；136(8): 1056-64.