腦轉(zhuǎn)移瘤再次放療聯(lián)合替莫唑胺治療與單純再次放療的療效比較

楊永輝 李欣欣 楊 璟

(開灤總醫(yī)院心胸外科，河北 唐山 063000)

腦轉(zhuǎn)移瘤是臨床常見的惡性腫瘤，可導致患者多種功能喪失，生活質(zhì)量極低，給患者的生命帶來極大威脅〔1〕。調(diào)查顯示〔2〕約有30%的惡性腫瘤患者死亡原因與腦轉(zhuǎn)移有關(guān)。既往對腦轉(zhuǎn)移瘤多采用全腦照射，但是受腦組織耐受劑量的限制，其臨床作用有限；而血腦屏障的存在也使化療在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中飽受爭議〔3〕。替莫唑胺是新型口服烷化劑，可以通過血腦屏障，具有較高的腦脊液藥物濃度。本研究采用三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤復發(fā)患者，取得了滿意效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年1月至2011年12月我科收治的54例腦轉(zhuǎn)移瘤進展患者作為研究對象，男32例，女22例；年齡35～80歲，平均(53.4±7.7)歲。其中肺癌25例，乳腺癌15例，大腸癌14例，所有原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理學證實，磁共振檢查確診為腦轉(zhuǎn)移瘤。按照治療方法將54例患者分為再放療聯(lián)合替莫唑胺治療組(觀察組)22例和單純再放療治療組(對照組)32例，兩組患者性別構(gòu)成、年齡、原發(fā)腫瘤類型等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法 對照組采用三維適形放療，面罩固定后，對顱腦進行增強CT掃描，層厚設(shè)定為3～5 mm，定位，并在照射系統(tǒng)內(nèi)勾畫出病灶及腦干、視神經(jīng)、眼球等重要器官范圍。細致勾畫出計劃靶體積(PTV)、大體腫瘤體積(GTV)和臨床靶體積(CTV)。非共面或共面選6個照射野，照射方案采用劑量-體積直方圖(DVH)進行評估，2～3 Gy/次，照射5次/w，共治療3 w，放療總劑量為30～40 Gy。在放療期間常規(guī)采用地塞米松或甘露醇進行脫水治療，所有患者均完成3 w放療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服替莫唑胺：放療第1天開始口服替莫唑胺化療75 mg·m-2·d-1，共21 d，放療前 1～2 h開始口服首劑150 mg·m-2·d-1，放療結(jié)束后2 w續(xù)行替莫唑胺輔助化療，服藥患者按150～200 mg·m-2·d-1計算替莫唑胺劑量；28 d為1個周期，共3個周期?；颊叻暖熎陂g，每周復查1次血常規(guī)，每個周期治療結(jié)束后復查肝腎功能、頭部CT。

表1 兩組患者一般資料對比

1.3療效評價 所有患者均進行隨訪，截止日尚生存者或失訪者以其最后一次聯(lián)絡(luò)日期為最終數(shù)值。①按照WHO實體瘤療效評價標準評價近期療效〔4〕，完全緩解(CR)：病變完全消失超過4 w；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上，維持4 w以上；穩(wěn)定(NC)：腫瘤病灶縮小50%以下或增大25%以下；惡化(PD)：一個或多個病變增大25%以上或出現(xiàn)新病變者。其中有效率(RR)=CR+PR。②主要不良反應(yīng)評估參照美國國立癌癥中心的常見毒性標準(NCI-CTC-AE 3.0 版)〔5〕，將不良反應(yīng)按照由輕到重分為Ⅰ～Ⅴ級。③生活質(zhì)量評價參考Karnofsky(KPS)評分，主要內(nèi)容有患者狀態(tài)評分、治療前后食欲和體重變化；其中KPS評分增加值≥10分為改善，0～10分為NC，KPS評分減少值>10分為PD。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效對比 治療后觀察組RR顯著高于對照組(χ2=8.951,P=0.003)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效對比〔n(%)〕

2.2兩組患者中位無進展生存期對比 54例患者均完成治療，對患者進行1～20個月隨訪，中位隨訪時間為8.5個月。觀察組中位無進展生存期為9.0個月，對照組為7.0個月，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.983,P=0.046)。見圖1。

圖1 患者中位無進展生存時間曲線

2.3兩組患者KPS評分對比 治療前兩組患者KPS評分〔觀察組vs對照組：(58.37±12.97)vs(58.18±13.09)分〕差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后觀察組KPS評分為(73.76±16.83)分，對照組為(65.82±13.19)分，兩組相比差異具有統(tǒng)計學意義(t=1.941,P=0.029)。

2.4兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況對比 兩組患者主要副作用為胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，其中觀察組惡心嘔吐發(fā)生率為50.00%(11/22)，觀察組為53.13%(17/32)；觀察組白細胞和血小板下降發(fā)生率分別為63.64%和50.00%，對照組為65.63%、43.75%。兩組間各不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況對比(n)

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移瘤患者預后極差，有效控制顱內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶可以提高患者的生存率。目前對于腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主要方法為放化療，只有極少部分單發(fā)患者可以考慮手術(shù)。由于正常腦組織的耐受劑量有限，一般全腦放療的總劑量控制在40 Gy之內(nèi)〔6〕，但是仍有報道〔7〕認為全腦放療會引起患者認知和記憶功能減退等情況。三維適形放療可以根據(jù)患者病灶的大小和瘤體數(shù)目設(shè)定個體化的放療方案，提高了腫瘤病灶的照射劑量，顯著提高了患者的生活質(zhì)量和生存期。但是也有研究〔8〕發(fā)現(xiàn)放療后患者的復發(fā)率較高，給臨床治療帶來極大困擾?；熓寝D(zhuǎn)移瘤的常用治療方法，但是對于腦轉(zhuǎn)移瘤而言，由于大部分化療藥物難以通過血腦屏障，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的血藥濃度相對較低，臨床療效往往達不到預期目標〔9〕。

替莫唑胺是一種新型抗腫瘤藥物，它可以通過甲基化抑制腫瘤細胞DNA的復制，從而達到治療目的。由于替莫唑胺屬于小分子脂溶性烷化劑，可以透過血腦屏障，且有較高的特異性和針對性，臨床上主要用于治療腦膠質(zhì)細胞瘤和間變星形細胞瘤〔9，10〕。基礎(chǔ)研究〔11〕發(fā)現(xiàn)，靜脈注射替莫唑胺30 min后，大鼠腦脊液濃度為(25.7±4.8)mmol/L，腦脊液血漿濃度為(0.36±0.07)mmol/L。這說明替莫唑胺具有較好的血腦屏障通透性，有望成為治療腦轉(zhuǎn)移瘤的理想藥物。方恒虎等〔12〕證實，替莫唑胺還能有效提高射線的敏感性，不良反應(yīng)較輕，一般患者均可以耐受。本研究說明，替莫唑胺可以提高放療的治療效果，改善患者的體力狀況，延長患者生存期，且聯(lián)合替莫唑胺未增加治療的風險，使用安全有效。

綜上，同步放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤具有較好的近期療效和安全性，但是由于本研究病例數(shù)有限，其結(jié)果仍需要通過進一步的臨床研究證實。

4 參考文獻

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