老年早期糖尿病腎病患者血清胱抑素C與氧化應激的相關性

何 煜 張 琰 廖婷婷 龔 俊 羅韋峰 夏 寧

(柳州醫學高等專科學校第一附屬醫院內分泌科，廣西 柳州 545002)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的重要微血管并發癥，近年來氧化應激微炎癥學說成為其發病機制熱點之一，糖尿病狀態下多元醇代謝通路激活，機體氧化應激增加，機體抗氧化能力下降，故而改善患者的氧化應激微炎癥狀態可以延緩糖尿病腎病(DN)的發生發展。血清胱抑素C (CysC)是反映腎小球濾過率的理想內源性標志物，本研究檢測2型糖尿病(T2DM)患血清CysC、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)、超氧化物歧化酶(SOD)含量，探討血清CysC水平與早期DN患者氧化應激微炎癥狀態之間的關系。

1 資料與方法

1.1研究對象 2010年1月至2012年6月我院內分泌門診及住院治療的符合1999年WHO糖尿病診斷標準的老年T2DM患者120例，其中男62例，女58例，年齡60～82〔平均(68.60±8.25)〕歲。健康對照組30例為同期健康體檢者，其中男15例，女15例，年齡60～76〔平均(67.83±7.58)〕歲。

1.2排除標準 ①慢性腎炎、尿路感染以及其他腎臟疾病；②合并酮癥酸中毒等急性并發癥；③肺炎等急性感染性疾病；④甲亢患者或者有其他內分泌疾病影響糖代謝者；⑤使用糖皮質激素治療中病例。

1.3分組情況 根據尿白蛋白排泄率(UAER)〔1〕分為2組：糖尿病正常白蛋白尿組(UAER<20 mg/min)58例，年齡(55.38±13.37)歲，男30例，女28例。糖尿病微量蛋白尿組(UAER于20～200 mg/min) 62例，年齡(57.42±15.47)歲，男32例，女30例。各組間性別、平均年齡、HbA1c、FPG 、SCr比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。微量白蛋白尿組病程長于正常白蛋白尿組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組各觀察指標比較

1.4觀察指標 測定患者空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、24 h尿微量白蛋白(mALB)、尿肌酐、血肌酐(SCr)、血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)，胱抑素C(CysC)，超氧化物歧化酶(SOD)。FPG、SCr采用美國貝克曼BECKMAN AU2700全自動生化分析儀；尿mALB定量采用金標法測定，hs-CRP用免疫熒光法，IL-6、TNF-α采用免疫散射比濁法檢測，Hcy用循環酶法、血CysC測定采用乳膠增強免疫透射比濁法、SOD用羥胺法。用美國貝克曼BECKMAN AU2700全自動生化分析儀測定。

2 結 果

2.1各組研究對象血清炎癥標志物水平比較 糖尿病患者血清炎癥標志物血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy均顯著高于健康對照組(P<0.01)；SOD低于健康對照組(P<0.01)。糖尿病組正常白蛋白尿組患者血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD水平較白蛋白尿比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.2不同CysC水平糖尿病患者氧化應激指標的比較 取入選糖尿病組的CysC數值的中位數為切點，分為CysC>1.4 mg/L和CysC≤1.4 mg/L兩組，CysC>1.4 mg/L組的hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy水平高于CysC≤1.4 mg/L組(P<0.01)， CysC>1.4 mg/L組的SOD水平低于CysC≤1.4 mg/L組(P<0.01)。見表3。

2.32型糖尿病患者血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD的相關性分析 2型糖尿病患者組CysC與hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy的相關性經多元線性相關分析：CysC與hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy均呈顯著正相關(r分別為0.82、0.57、0.62和0.78，均P<0.01)，CysC與SOD呈顯著負相關(r為-0.68，P<0.01)。

表2 各組氧化應激標志物指標比較

表3 不同CysC水平糖尿病患者氧化應激標志物指標比較

3 討 論

氧化應激狀態是指機體在各種內毒素、補體、化學物質、免疫復合物刺激下，引起循環中炎癥因子或炎性蛋白升高，導致非顯性微炎癥狀態，出現hs-CRP、IL-6、TNF-α等正性炎性時相反應蛋白增高〔2，3〕。Brownlee〔4〕提出DN是一種低度慢性炎癥。微炎癥狀態可通過多種途徑導致腎損傷，慢性高血糖導致線粒體能量代謝障礙而生成氧自由基，從而影響細胞內信號傳導途徑〔5，6〕。高氧化應激狀態促進糖化終末產物形成，修飾血管壁蛋白而增強氧化應激；氧化應激還促進白細胞合成釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起組織損傷；炎癥因子可刺激血管內皮因子釋放，損傷腎小球內皮細胞，增強單核細胞對血管內皮的黏附與浸潤使腎小球系膜細胞增生、腎小球內皮細胞通透性增加〔7〕。

同型半胱氨酸是一種血管損傷性氨基酸，通過誘導產生過氧化物酶增強自由基活性，導致血管內皮損傷〔8〕。異常增高的Hcy產生許多具有毒性作用的反應氧系列，產生大量自由基，啟動膜脂質過氧化反應，導致微血管內皮細胞損傷和功能減退，使腎小球濾過膜電荷選擇性和孔徑大小發生改變，導致腎小球濾過率增加，引起蛋白尿〔9〕。高Hcy通過促進活性氧過多產生致氧化應激激活多元醇、晚期糖基化終末產物、己糖途徑導致腎臟損傷，血清Hcy水平可作為反應糖尿病腎病氧化應激微炎癥狀態的檢測指標。Cys C作為半胱氨酸酶抑制劑家族中的重要成員也參與到了糖尿病腎病氧化應激的過程。

Cys C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，間接地參與到氧化應激，伴隨同型半胱氨酸的增高而增高，以抑制增高的同型半胱氨酸〔10〕。同時Cys C影響各種炎性因子和細胞因子的釋放，通過對粒細胞遷移、趨化浸潤的影響，直接介導炎性反應，加速動脈粥樣硬化〔11〕。

本研究結果表明T2DM存在氧化應激損傷微炎癥狀態，且糖尿病微量白蛋白尿組患者血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD水平較正常白蛋白尿組比較更高，提示隨著DN的程度加重，這些炎癥指標進一步升高。

本文結果提示血清CysC的水平與微炎癥指標具有密切相關性，CysC與hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy均呈顯著正相關與SOD呈顯著負相關。

綜上所述，糖尿病的患者血清CysC水平、微炎癥狀態之間密切相關又相互影響，對于糖尿病患者，可通過檢測血清CysC、hs-CRP、IL-6、TNF-α、Hcy、SOD的水平能反映微炎癥狀態，早期預測糖尿病腎病的發生，尤其是血清CysC水平的檢測具有更加特異性的意義，并在糖尿病腎病的治療方案中改善微炎癥狀態方面提供客觀的指標。由于本研究樣本量較少，缺乏多中心研究，因此需要更進一步的研究證據支持。

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