四逆湯對急性心肌梗死溶栓后再灌注損傷的保護作用

趙小祺 王春光 焦 宏 要 彤 薛乾隆

(河北北方學院基礎醫學院病理生理教研室，河北 張家口 075000)

急性心肌梗死(AMI)患者早期應用尿激酶，冠脈再通率可達60%～80%。然而冠脈再通后的心肌再灌注損傷又成為日益嚴重的問題〔1〕。目前，關于防治心肌缺血-再灌注損傷的報道很多，但尚未得到確切的療效。四逆湯由附子、干姜、炙甘草組成，有回陽救逆之功效，《傷寒論》記載“其可上助心陽，復一身之陽氣”。研究證明四逆湯可改善冠脈循環，清除氧自由基，保護缺血心肌〔2〕。本文依據動態心電圖指標觀察四逆湯對AMI患者溶栓后再灌注損傷的保護作用。

1 資料與方法

1.1病例選擇 46例AMI患者，診斷均符合國際心臟病學會(協會)及世界衛生組織臨床命名標準專題關于缺血性心臟病的命名和診斷標準：典型缺血性胸痛≥30 min,經含服或靜脈輸注硝酸甘油癥狀不緩解；肌酸磷酸激酶>300 U/L； 心電圖提示相鄰2個胸前導聯ST段抬高>1 mV或肢體導聯≥2 mV〔3〕。患者均為初發心肌梗死，并排除溶栓治療的禁忌證。將患者隨機分為四逆湯組和溶栓組，各23例，四逆組口服四逆湯同時溶栓治療，溶栓后冠脈再通者19例為A組，溶栓組僅溶栓治療，溶栓后冠脈再通者18例為B組,A、B兩組一般資料(性別、年齡、發病至用藥時間、梗死部位、易患因素等)比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2藥品及試劑 四逆湯口服液(國藥準字Z23020943)：哈藥集團中藥二廠生產。規格：每支10 ml。用法與用量：每次10 ml，3次/d。

1.3治療方法 AMI發病后6 h內給予國產尿激酶，按150萬U加生理鹽水100 ml，30 min內靜脈滴注，并常規應用腸溶阿司匹林和肝素抗凝。四逆湯組患者于發病后馬上開始服用四逆湯，直至溶栓治療后第4天；溶栓組只做溶栓及常規抗凝治療。

1.4動態心電圖監測 采用北京美高儀軟件技術公司生產的ECGLAB型動態心電圖分析系統記錄12通道心電波形。所有患者從溶栓治療開始,連續記錄96 h。統計ST段回落情況，各型心律失常、各時間段心律失常發生率及持續時間。

1.5冠脈再通的判定標準 ①胸痛迅速緩解或消失。②用藥后1 h內升高的ST段回降>50%。③用藥后2 h內新出現室性期前收縮(VP)或加速性室性自主心律。④房室或心室傳導阻滯的正常化。⑤心肌酶的肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶同工酶(LK-MB)峰值提前在14 h內出現。符合上述2項以上者判定為血管再通〔4〕。

2 結 果

2.1兩組心電圖弓背樣抬高ST段回落情況比較 37例患者未見發生ST段持續抬高不回降或再次抬高者，弓背型ST段均有回落。A組與B組比較， ST段回落幅度較大(P<0.05)，且回落時間明顯縮短(P<0.05)。提示四逆湯可顯著促進心肌組織損傷的恢復。見表1。

表1 兩組心電圖弓背樣抬高ST段回落情況比較

2.2兩組各型再灌注心律失常發生率比較 A組的竇性心動過緩(SB)、高度房室傳導阻滯(AVB),VP、陣發性室性心動過速(PVT)發生率顯著低于B組(均P<0.05)；兩組竇性停搏(SA)、加速性室性自主心律(AIR)、心室顫動(VF)發生率差異無顯著性(P>0.05)。提示四逆湯能顯著減少部分再灌注相關心律失常的發生。見表2。

2.3兩組在不同時間段心律失常發生率比較 A組在溶栓后0～24 h、24～48 h、48～72 h、72～96 h心律失常發生率均低于B組，其中0～24 h、24～48 h、72～96 h差異顯著(P<0.05)。見表3。

2.4兩組各型心律失常平均持續時間比較 其中SB、AVB、VP的持續時間A組較B組明顯縮短(P<0.05)。見表4。

表2 兩組溶栓后96 h各型再灌注心律失常發生率比較〔n(%)〕

表3 兩組在不同時間段心律失常發生率〔n(%)〕

表4 兩組各型心律失常平均持續時間、發病率比較

3 討 論

心電圖指標一直是心肌梗死再灌注損傷研究的重要依據，同時也是評價療效，分析預后的簡便易行的臨床監測手段。大多學者應用動態心電圖記錄AMI溶栓治療后24 h心電資料，本文研究四逆湯對心肌再灌注損傷的保護作用，將觀測時間延長至96 h，以獲得更全面準確的心電資料。

心肌梗死再灌注后，心電圖弓背樣抬高的ST段回落情況反映再灌注效果并與心肌組織的恢復程度密切相關〔5〕，迅速有效的ST段回落提示再灌注效果良好，心肌狀態恢復較好。本文證明四逆湯有利于減輕再灌注后的心肌損傷,提升再灌注效果，改善心肌狀態；保護心肌從壞死到恢復的平穩過渡；使缺血心肌組織獲得新生,從而有助于縮小梗死范圍,促進心臟作為一個整體各部位功能的協調一致，說明四逆湯必定會在一定程度上避免再灌注心律失常的發生。此外，心肌康復的平穩過渡，也能有效減少急性心衰和心源性休克等并發癥的發生。

冠脈再灌注后，心肌細胞的興奮性、自律性和傳導性發生改變導致電活動異常，產生再灌注心律失常。一般意義上的再灌注心律失常發生在再灌注后短時間內，本文記錄溶栓后較長時間(96 h)的心律失常發生情況，可稱為再灌注相關心律失常。結果顯示：溶栓再灌注后，四逆湯未干預組(B組)心律失常發生率由高到低為：VP,PVT，SB,AVB，SA，AIR,VF，其發生機制復雜，可能有以下因素參與：①細胞外高鉀：心肌細胞缺血缺氧，ATP減少，Na+-K+泵運轉障礙，細胞外鉀濃度增加〔6〕。另外,缺氧心肌葡萄糖無氧酵解增加,乳酸堆積,嚴重的代謝性酸中毒使K+大量移出細胞。細胞外高鉀時，|Em|減小，Em與Et間距縮短，心肌興奮性升高，但當Em與Et水平接近時，快Na+通道幾乎全部失活，心肌興奮性又降低甚至消失。|Em |減小，0期Na+內流數量減少，速度減慢，即除極的速度、幅度降低，傳導性降低，易發生AVB，嚴重的心肌傳導阻滯再加上興奮性降低易致VF發生。此外，高鉀使細胞膜對K+通透性增高，復極化4期K+外流增加而Na+內流相對緩慢，引起心肌自律性降低，易發生SB、SA等。②再灌注在數秒內將導致缺血心肌迅速恢復動作電位,但電生理的恢復過程不均勻,心肌細胞有效不應期長短不一，增加了不應期的離散性和心電不穩定性,出現激動折返,引發快速性心律失常，如PVT。③鈣超載：再灌注時,心肌細胞膜上ATP酶活性減弱，離子轉運發生障礙，大量鈣離子進入細胞內,導致細胞內鈣超載,易出現動作電位延遲后的除極幅度增大,觸發快速心律失常；同時,細胞內鈣超載干擾心肌細胞的興奮-收縮耦聯,胞漿內的Ca2+不能迅速回降，可使缺血部位心肌收縮過強,進一步促使再灌注心律失常的發生〔7〕。④氧自由基(OFR)的損害作用：心肌缺氧時,ATP降解為次黃嘌呤。再灌注時，大量氧氣與次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶催化下生成黃嘌呤，并進一步轉化為尿酸,在這個過程中產生了大量的氧自由基〔8〕。氧自由基可以與各種細胞成分，如膜磷脂、蛋白質、核酸等反應，造成細胞結構損傷和功能代謝障礙。其中，氧自由基引發的膜脂質過氧化反應破壞膜結構，使細胞膜功能受損，心肌細胞動作電位受到影響，易發各類心律失常。

本研究結果顯示四逆湯明顯減少AMI再灌注后多種心律失常及各時間段心律失常的發生率，且顯著縮短多種心律失常的持續時間，其可能的機制有：①附子中的去甲烏藥堿有類似異丙腎上腺素的作用，能結合腎上腺素能受體，增加心肌收縮力,加快心率,促進竇房結和房室傳導，從而減少SB、SA 和AVB的發作〔9〕。②四逆湯可顯著遏制缺血心肌無氧酵解的進行，一方面糖原消耗減少,儲備增加，有利于嚴重缺氧時的供能；另一方面乳酸產生減少,濃度下降，緩解酸中毒狀態，減輕酸中毒對心肌的損害，尤其減少了酸中毒導致的高鉀血癥帶來的致死性心律失常〔10〕。③四逆湯中的附子、干姜有擴張血管的作用，尤其是附子有較強的擴張冠脈作用，這種增加心肌供血的作用機制可能與其促進NO的產生有關〔11〕。因而四逆湯能明顯增加心肌的營養性血流，改善心肌的缺氧狀態〔12〕，恢復膜離子泵活性，緩解細胞外高K+,進而減少因心肌興奮性、自律性、傳導性降低引發的多種心律失常。④四逆湯具有明顯的抗氧自由基(OFR) 效應，可顯著增加SOD活性，降低MDA含量，對抗脂質過氧化反應〔12〕。四逆湯通過清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應從而保護再灌注心肌組織免受損傷。已有學者在四逆湯拆方研究中發現,甘草的主要成分——甘草甜素對OFR有直接的淬滅效應： 附子、甘草組與缺血組相比較,心肌MDA 含量顯著下降。由此，四逆湯保護心肌細胞膜結構與功能免受自由基損傷，起到保護心肌再灌注損傷的作用。

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