不同劑量鹽酸替羅非班聯合PCI治療老年急性冠脈綜合征合并糖尿病患者的有效性與安全性

寇 玲 傅思惟 劉建根 慕 博 李淑梅

(吉林大學第二醫院心內科,吉林 長春 130041)

急性冠脈綜合征(ACS)是嚴重威脅人類生命的疾病，具有高發病率，高致殘及致死率的特點。近年來，大量研究表明抗栓治療聯合冠狀動脈內介入治療(PCI)能顯著改善ACS患者心功能及預后〔1〕。尤其是對于糖尿病(DM)患者，往往合并有高血壓、肥胖、脂質代謝紊亂以及血小板活性增強、纖溶活性抑制等因素，有可能觸發PCI術中冠狀動脈炎癥過程，最終導致血栓事件的爆發。所以ACS合并DM患者更是應該充分的抗凝抗血小板治療。鹽酸替羅非班抑制纖維蛋白原與激活的血小板結合，阻斷血小板聚集的最終途徑，從而阻止了由于動脈粥樣硬化性斑塊破裂而引起的急性血栓形成〔2〕。但是臨床發現，使用鹽酸替羅非班往往發生較高比例的出血并發癥，而且ACS合并DM行PCI治療的老年患者應用鹽酸替羅非班的劑量、臨床療效及安全性評價鮮有報道。本研究擬探討老年ACS合并DM患者應用鹽酸替羅非班的最佳劑量。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011年10月至2013年8月于本院住院的ACS合并DM患者126例，其中男73例，女53例；年齡65～75歲；發病至就診時間30 min～12 h；非ST段抬高型心肌梗死56例，ST段抬高型心肌梗死70例；合并高血壓42例，高膽固醇血癥58例，有吸煙史38例。

1.2入選標準及排除標準 依據2007年心肌梗死診斷標準〔3〕，符合典型癥狀出現6 h后肌鈣蛋白≥正常上限3倍或肌酸激酶同工酶≥正常上限2倍，以及以下其他任意1條：(1)入院前12 h內出現持續或反復發作的缺血性胸痛癥狀。(2)具有以下1條心電圖改變： 新出現的左束支阻滯；在2個相鄰導聯新出現的ST段抬高〔V2～V3導聯上男性≥0.2 mV或女性≥0.15 mV和(或)其他導聯≥0.1 mV〕；在2個相鄰導聯新出現的ST段水平樣或下垂型壓低≥0.05 mV和(或)在2個相鄰的R波為主的或R/S比值>1的導聯上新出現的T波倒置≥0.1 mV；出現病理性Q波。(3)心臟彩超發現新的節段性室壁運動異常。DM：符合 1999年我國糖尿病學會的診斷標準。排除標準：(1)心源性休克；(2)對阿司匹林、 氯吡格雷、 普通肝素、低分子肝素及替羅非班過敏者；(3)血清肌酐水平>177 μmol/L的腎衰竭者；(4)既往有出血性腦卒中、 蛛網膜下腔出血史者；(5)2個月內有嚴重創傷或手術史；(6)6個月內有顱腦或脊柱手術史者；(7)出血性疾病，中、重度貧血或血小板計數<100×109/L者；(8)半年內接受過PCI或冠狀動脈搭橋手術者；(9)惡性腫瘤患者；(10)近期有明確活動性消化性潰瘍者及有上消化道穿孔史者。

1.3分組 依據是否接受替羅非班治療，將126例患者分為低分子肝素治療組40例(肝素組)，低分子肝素聯合半量替羅非班組44例(半量組)，低分子肝素聯合全量替羅非班組42例(全量組)，三組性別、年齡、體重指數、冠心病危險因素、發病至入院PCI時間等一般資料比較無統差異(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者基本臨床資料比較

1.4方法 三組患者入院后給予阿司匹林、氯吡格雷300 mg頓服，然后給予阿司匹林腸溶片100 mg/d、氯吡格雷片75 mg/d 口服，并根據病情給予他汀類、 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等治療。肝素組：低分子肝素鈣(河北常山生化藥業股份有限公司，國藥準字H20063910,0.4 ml：4 100 U),4 100 U,皮下注射，1次/12 h,連用5～7 d。半量組：急診PCI前或PCI過程中給予鹽酸替羅非班(艾卡特，DSM Pharmaceuticals Inc.1428985,50 ml:12.5 mg)負荷量10 μg/kg靜脈注射并以0.075 μg·kg-1·min-1靜脈持續泵注48 h，之后加用低分子肝素鈣皮下注射5～7 d。全量組：急診PCI前或PCI過程中給予鹽酸替羅非班(艾卡特)負荷量10 μg/kg靜脈注射并以0.15 μg·kg-1·min-1靜脈持續泵注48 h，之后加用低分子肝素鈣皮下注射5～7 d。

1.5觀察指標及判定標準 (1)出血事件；(2)血小板減少發生率：分別于治療后、24、48 h檢測三組血小板計數，血小板減少定義為血小板計數<100×109/L；(3)住院期間及術后主要心臟不良事件(MACE)發生率：包括惡性心律失常、嚴重心衰、再梗死、再次靶血管重建及心源性死亡。

1.6統計學處理 應用SPSS13.0軟件進行分析，計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1三組血小板減少及出血事件發生率比較 三組血小板減少發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；均未發生大量出血，微量出血表現為少量痰中帶血，牙齦、 穿刺處等皮膚黏膜出血；全量組少量出血1例為股動脈穿刺處血腫患者；全量組出血事件發生率高于肝素、半量組(P<0.05)；肝素、半量組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2三組住院期間及術后6個月MACE發生率比較 半量、全量組MACE發生率低于肝素組(P<0.05)，半量、全量組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 三組血小板計數減少及出血事件發生率比較〔n(%)〕

表3 三組患者術后及術后6個月隨訪情況比較

3 討 論

ACS發病的機制主要是不穩定的冠狀動脈粥樣硬化斑塊存在，斑塊破裂導致血栓形成，STEMI時冠狀動脈往往急性完全閉塞，需行急診PCI術或溶栓治療，以期早期、充分、持續地開通罪犯血管，使心肌恢復血液灌注，挽救瀕臨死亡的心肌細胞。ACS的病理生理基礎是不穩定性板塊破裂，繼發急性血栓形成，造成冠狀動脈完全或不完全閉塞，從而導致心肌細胞缺血壞死。其中血小板的激活在ACS的病理生理過程中扮演著十分重要的角色，因此抗血小板治療是治療ACS的基礎。急性ST段抬高型ACS時，冠狀動脈常由富含血小板的白色血栓造成管腔不完全閉塞。血小板聚集是凝血系統激活，血栓形成的前提和核心，因此抗血小板治療是ACS的首要治療措施并貫穿始終。對于DM患者來說，早期、充分、完全的抗血小板治療更加重要。因為DM是一種全身性代謝紊亂性疾病，容易引起冠心病這一事實已被國內外學者所公認。DM是冠心病的等危癥，是急性冠狀動脈事件的獨立危險因素〔4〕。研究顯示不伴有心梗的DM患者與不伴有DM的心梗患者有相同的死亡風險，而伴有DM的心梗患者在8年內有近50%的患者死亡，其主要原因為DM患者存在血小板功能異常、血小板的聚集性和黏附性增強。長期高血糖狀態可改變血小板的形態和結構，使血小板非常脆弱，在內皮受損處易于激活，同時又破壞血管內皮，使其抗凝功能降低〔5〕。另外DM患者往往合并有血脂代謝紊亂，高血壓、肥胖以及血液中纖溶活性受到抑制等因素，而上述因素都有可能促發PCI術中冠狀動脈炎癥過程最終導致血栓事件的爆發〔6〕。因此DM合并ACS需要加強抗血小板治療。鹽酸替羅非班是一種非肽類血小板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 受體的可逆性拮抗劑，可以特異性地與血小板表面受體結合，阻斷血小板的黏附、聚集，從而降低ACS合并DM患者的急性冠脈事件〔7〕。但是隨著鹽酸替羅非班的使用往往伴隨有較高比例出血并發癥的發生，尤其對于老年患者。因為他們往往由于高齡、動脈粥樣硬化、高血壓、腎功能不全等危險因素導致出血事件發生率較高，有時嚴重的出血并發癥直接導致了患者死亡，因此對于ACS合并DM且行PCI術的老年患者存在著發生血栓栓塞及出血并發癥的雙重風險，所以合理地選擇抗栓治療尤為重要。

綜合ACS合并DM且行PCI治療的老年患者早期應用鹽酸替羅非班且半量維持有效且安全。但由于樣本量較小，此結論仍需大規模臨床研究進一步驗證。

4 參考文獻

1田 磊，米樹華，戴文龍，等.替羅非班用于老年急性冠狀動脈綜合癥患者經皮介入治療臨床觀察〔J〕.中華實用診斷與治療雜志，2009;23(8)：747-9.

2Centurión OA.Actual role of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors as adjunctive pharmcological therapy to primary angioplasty in acute myocardial infarction:in the light of recent randomized trials and observational studies with bivalirudin〔J〕.Open Cardiovasc Med J,2010;4:135-45.

3Thygesen K,Alpert JS,White HD,etal.Universal definition of myocardial infarction〔J〕.J Am Coll Cardiol,2007;50(22):2173-95.

4Kearney D，Byrne A，Crean P，etal.Optimal suppression of thromboxane A2 for formation by aspirin during percutaneous transluminal coronary angioplasty:no additional effect of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004;43 (4):532-5.

5胡大一，王長華，許玉韻.糖尿病與心血管疾病〔M〕.北京:人民軍醫出版社，2005:169-77.

6Azar RR，Badaoui G，Sarkis A，etal．Effect of high bolus dose tirofiban on the inflammatory response following percutaneous coronary intervention〔J〕.Clin Cardiol，2010;33(1):E14-9.

7李芝峰，李 杰，袁正強，等.PCI 聯合替羅非班治療糖尿病急性非ST段抬高性心肌梗死的療效評價〔J〕.醫藥論壇雜志，2008;29 (17):37-40.