非糖尿病人群血清維生素D與胰島素抵抗的相關性

王聰聰 逄曙光 馬靜靜 馬效霞 朱傳金 段光蘭 孫詠梅 王璐璐

(山東大學附屬濟南市中心醫院，山東 濟南 250013)

近年來，隨著多種器官維生素D受體(VDR)的發現，人們認識到維生素D(VD)的生物學作用已經超出傳統范圍，涉及內分泌〔1〕、心血管疾病〔2〕、腫瘤〔3〕、免疫〔4〕等多方面。2型糖尿病患者比非T2DM的正常對照人群有更低的25(OH)D〔5〕。與無糖尿病風險者相比，糖尿病高危人群25(OH)D水平更低，給予高危人群短期補充VD與鈣劑，胰島β細胞功能、胰島素敏感性、血糖代謝均得到一定程度的改善〔6〕。目前，對于非糖尿病人群，VD與胰島素抵抗(IR)的研究尚少。本研究旨在探討非糖尿病人群血清維生素D與IR及多種代謝指標的相關性。

1 對象和方法

1.1研究對象 選取2011年8～12月到濟南市中心醫院查體中心體檢的非糖尿病人群897例，其中男485例，女412例，平均年齡為(49.35±7.14)歲。排除標準：糖尿病患者(包括已診及此次新診斷者；T2DM的診斷按照1999年WHO專家委員會診斷標準，并參照了2010年ADA糖尿病診斷新指南)、現有的消化系統疾病影響吸收者、肝腎功能障礙、骨質疏松及其他骨代謝異常疾病史。所有受試者均否認VD類藥物及鈣劑服用史。

1.2研究方法 所有受試者清晨、空腹、免冠、脫帽、穿內衣內褲，測定身高、體重，計算體質指數(BMI)。安靜狀態下受試者取坐位，專人用水銀柱血壓儀測量3次血壓，分別取收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)的平均值。所有受試者測定靜脈空腹血糖(FPG)(己糖激酶法)、空腹胰島素(FINS)(熒光磁微粒酶免法)、總膽固醇(TC)(膽固醇氧化酶法)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(直接法)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(直接法)、甘油三酯(TG)(甘油磷酸氧化酶法)、25(OH)D(酶聯免疫法)。胰島素測定用東曹AIA-1800儀器，血糖及血脂測定用拜耳2400生化儀。分別以FPG與FINS，用穩態模式估計法公式HOMA-IR=FPG×FINS/22.5評估IR水平。

1.3分組 按照25(OH)D四分位數分組后，取維生素D高四分位數組〔25(OH)D>39.33 nmol/L〕225例(男180例，女45例)和VD低四分位數組〔25(OH)D≤24.38 nmol/L〕224例(其中男149例，女75例)，比較兩組各指標間的差異。

2 結 果

2.1VD不同水平組間各指標的比較 HOMA-IR、FINS、SBP隨著25(OH)D水平的降低有顯著增高(P均<0.01)。與最低四分位數組相比，VD最高四分位數組的Lg(HOMA-IR)、lg(FINS)、SBP分別降低了31.4%、14.9%、4.4%。見表1。

表1 總體人群25(OH)D分組后的一般資料

2.2各因素與LgVD的相關與回歸分析 Pearson 相關分析lgVD與SBP、DBP、性別均呈正相關(r分別是0.11、0.10、0.20，除DBP外，P均<0.01)，與年齡、BMI、lg(HOMA-IR)、lg(FINS)均呈負相關(r分別是-0.27、-0.11、-0.18、-0.19，P均<0.01)。而FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C與lgVD不相關。多元逐步線性回歸將lgVD作為因變量，進入回歸方程的變量有年齡、性別、BMI、lg(HOMA-IR)。見表2、表3。

表2 lgVD的相關與回歸分析

表3 逐步回歸進入方程的因素

3 討 論

25(OH)D是人體血液中VD的主要運輸形式，其在循環中濃度高、半衰期長，一般認為臨床上可以通過測定血中25(OH)D的濃度來了解VD的水平〔7〕。許多因素都會影響VD的水平，比如地域、季節、年齡、性別、文化背景、種族、膳食營養等。本研究是在同一時間、同一種族、同一地區下針對具有相近的文化背景和膳食營養的非糖尿病人群進行的。

近年來隨著研究的深入，VD骨代謝之外的非經典作用逐漸被認識〔8〕。VD與糖尿病關系密切，VD缺乏與糖尿病的各種并發癥(如糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變及糖尿病神經病變等)均存在著相關性〔9～11〕。

IR是T2DM發病的主要機制之一，明確IR的相關因素對非糖尿病人群T2DM的預防具有重要作用。目前，對于非糖尿病人群血清VD與IR間關系的研究尚少,且觀點不完全一致。Liu 等〔12〕對弗雷明汗后代中非糖尿病成人的研究發現血漿25(OH)D 與IR相關。Chiu等〔13〕在對糖耐量正常的健康人群進行的高血糖鉗夾試驗中觀察到25(OH)D與胰島素敏感性呈正相關。然而Pittas等〔14〕提出：相對于安慰劑組，糖耐量受損組在補充鈣劑和VD 3年后，其FPG和HOMA-IR均有顯著下降；而糖耐量正常組在補充鈣劑和VD 3年后，其FPG和HOMA-IR均未有明顯變化。本研究顯示非糖尿病人群中VD與HOMA-IR呈獨立負相關。

25(OH)D水平對IR的影響有幾種可能的機制。①降低的25(OH)D會引起甲狀旁腺激素(PTH)的升高，后者通過調節胰島素靶器官細胞內游離鈣的濃度影響胰島素敏感性〔15〕。已有研究顯示PTH的升高與血糖不耐受及胰島素敏感性下降相關〔16〕。②VD通過刺激胰島素受體的表達進而增強胰島素的葡萄糖轉運作用〔17〕。最后，低維生素D水平對應一定程度的炎癥狀態，后者與IR相關〔18〕。

研究結果顯示非糖尿病人群中25(OH)D水平與IR獨立負相關。適當增加戶外運動、補充VD及鈣劑，增加25(OH)D的水平，對于IR和各種代謝異常的改善有重要作用。

關于25(OH)D與IR是否存在因果關系目前尚缺乏證據支持，尚需要大量的臨床試驗前瞻性研究進一步證實。

4 參考文獻

1Stivelman E,Retnakaran R.Role of vitamin d in the pathophysiology and treatment of type 2 diabetes〔J〕.Curr Diabetes Rev,2012;8(1):42-7.

2Reid IR,Bolland MJ.Role of Vitamin D deficiency in cardiovascular disease〔J〕.Heart,2012;98(8):609-14.

3Yao S,Zirpoli G,Bovbjerg DH,etal.Variants in the vitamin D pathway,serum levels of vitamin D,and estrogen receptor negative breast cancer among African-American women:a case-control study〔J〕.Breast Cancer Re,2012;14(2):R58.

4Frieri M,Valluri A.Vitamin D deficiency as a risk factor for allergic disorders and immune mechanisms〔J〕.Allergy Asthma Proc，2011;32(6):438-44.

5Scragg R,Holdaway I,Singh V,etal.Serum 25-hydroxyvitamin D3 levels decreased in impaired glucose tolerance and diabetes mellitus〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,1995;27(3):181-8.

6Mitri J,Dawson-Hughes B,Hu FB,etal.Effects of vitamin D and calcium supplementation on pancreatic β cell function,insulin sensitivity,and glycemia in adults at high risk of diabetes:the calcium and vitamin D for diabetes mellitus(CaDDM)randomized controlled trial〔J〕.Am J Clin Nutr,2011;94(2):486-94.

7Zittermann A.Vitamin D in preventive medicine:are we ignoring the evidence〔J〕.Br J Nutr,2003;89(5):552-72.

8Bikle D.Nonclassic actions of vitamin D〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2009;94(1):26-34.

9Kumar R.New clinical trials with vitamin D and analogs in renal disease〔J〕.Kidney Int,2011;80(8):793-6.

10Payne JF,Ray R,Watson DG,etal.Vitamin d insufficiency in diabetic retinopathy〔J〕.Endocr Pract,2012;18(2):185-93.

11Shehab D,Al-Jarallah K,Mojiminiyi OA,etal.Does Vitamin D deficiency play a role in peripheral neuropathy in type 2 diabetes〔J〕.Diabet Med,2012;29(1):43-9.

12Liu E,Meigs JB,Pittas AG,etal.Plasma 25-hydroxyvitamin D is associated with markers of the insulin resistant phenotype in nondiabetic adults〔J〕.J Nutr,2009;139(2):329-34.

13Chiu KC,Chu A,Go VL,etal.Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction〔J〕.Am J Clin Nutr,2004;79(5):820-5.

14Pittas AG,Harris SS,Stark PC,etal.The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in nondiabetic adults〔J〕.Diabetes Care,2007;30(4):980-6.

15McCarty MF.Vitamin D.Parathyroid hormone,and insulin sensitivity〔J〕.Am J Clin Nutr,2004;80(5):1451-2.

16Reis JP,von Mühlen D,Kritz-Silverstein D,etal.Vitamin D,parathyroid hormone levels,and the prevalence of metabolic syndrome in community-dwelling older adults〔J〕.Diabetes Care,2007;30(6):1549-55.

17Maestro B,Dávila N,Carranza MC,etal.Identification of a Vitamin D response element in the human insulin receptor gene promoter〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol,2003;84(2-3):223-30.

18Emanuela F,Grazia M,Marco de R,etal.Inflammation as a link between obesity and metabolic syndrome〔J〕.J Nutr Metab,2012;2012:1-7.