子宮內(nèi)膜大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

樊靜華，郭麗娜，霍 真

患者66歲，因絕經(jīng)后陰道出血入院。彩超示子宮腔低回聲團(tuán)塊。實(shí)驗(yàn)室檢查示CA-125和CA-199均在正常范圍，MRI示子宮腔內(nèi)腫瘤性占位，均質(zhì)性好。遂行全子宮+雙側(cè)附件+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后行依托泊苷和順鉑聯(lián)合化療6個(gè)療程，放療12個(gè)療程，已隨訪23個(gè)月，目前未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

病理檢查眼觀：子宮大小9 cm×7 cm×3 cm，子宮腔內(nèi)見一息肉樣腫物，大小5.7 cm×4 cm×3 cm。腫物侵及深肌層，切面灰白、灰黃色，實(shí)性，質(zhì)稍硬(圖1)。鏡檢：腫瘤細(xì)胞呈巢狀及菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，部分片狀生長，伴片狀壞死(圖2)。細(xì)胞中等大小，圓形或多邊形，細(xì)胞質(zhì)中等至豐富，呈嗜酸性，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)空泡狀，部分可見核仁(圖3)，核分裂象>20個(gè)/10 HPF。免疫表型：CK(AE1/AE3)、CK7、vimentin、EMA、ER、PR均陽性，CgA彌漫陽性(圖4)，CD56、Syn、CD10、Calretinin、CD99、WT-1、α-inhibin、p53、PAX8和PGP9.5均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約50%。

圖1 子宮腔內(nèi)息肉樣腫物呈灰白、灰黃色，浸潤深肌層 圖2 腫瘤細(xì)胞巢狀結(jié)構(gòu)中可見片狀壞死 圖3 細(xì)胞中等大小，圓形或多邊形，細(xì)胞質(zhì)中等至豐富，呈嗜酸性，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)空泡狀，部分可見核仁 圖4 腫瘤細(xì)胞CgA彌漫陽性，EnVision法

病理診斷：子宮內(nèi)膜大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(endometrial large cell neuroendocrine carcinoma, ELCNEC)。

討論WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類將子宮體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(類癌)和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)[1]。其中，SCNEC發(fā)生率最高，文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)超過100例[2]，LCNEC相對罕見。2004年Erhan等[3]首次對ELCNEC進(jìn)行報(bào)道，截至2020年，累計(jì)報(bào)道24例[4-5]。

ELCNEC好發(fā)于中老年女性，發(fā)病年齡41～88歲，主要癥狀為陰道不規(guī)則出血。腫瘤大小不一，最大徑2～23 cm，中位數(shù)8.6 cm。影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，易誤診。ELCNEC呈巢團(tuán)狀、菊形團(tuán)樣和柵欄狀生長。腫瘤細(xì)胞體積是典型小細(xì)胞的2倍，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核位于中央，核級水平高，核呈空泡狀，部分可見核仁。核分裂象10～25個(gè)/10 HPF，可見壞死。10%以上的ELCNEC細(xì)胞表達(dá)一種或多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。文獻(xiàn)報(bào)道ELCNEC中Syn陽性率最高(83.3%)，其次為CgA(79.2%)，CD56陽性率最低(70.8%)。有學(xué)者認(rèn)為CD56診斷子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏特異性，在Syn、CgA陰性而CD56陽性的情況下，診斷子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤值得懷疑[5]。Ki-67增殖指數(shù)被納入WHO(2019)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類中[6]，根據(jù)熱點(diǎn)區(qū)域每2 mm2(10 HPF)的核分裂象和Ki-67增殖指數(shù)將神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)分為G1、G2和G3。對于女性生殖系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，Ki-67增殖指數(shù)和核分裂象的診斷作用在WHO(2014)分類中并未詳細(xì)提及。Tempfer等[7]對子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為Ki-67增殖指數(shù)>20%、核分裂象>20個(gè)/10 HPF，且無神經(jīng)內(nèi)分泌癌的形態(tài)學(xué)特征時(shí)應(yīng)歸為NET G3。

ELCNEC應(yīng)與以下疾病鑒別。(1)SCNEC：主要表現(xiàn)為彌漫片狀、條索狀生長方式，細(xì)胞體積小，胞質(zhì)少或呈裸核樣，核染色質(zhì)顆粒較細(xì)，核仁不清。(2)類癌：細(xì)胞一致，異型性不明顯，有菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，缺乏壞死，核分裂象一般<2個(gè)/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)較低。(3)原始神經(jīng)外胚葉腫瘤(尤因肉瘤)：多見于青少年，腫瘤細(xì)胞較小，常呈彌漫分布，胞質(zhì)少，可有菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，CD99、Fli-1、NKX2.2陽性，NSE、Syn可陽性，F(xiàn)ISH檢測(EWSRl基因分離)也可明確診斷。文獻(xiàn)報(bào)道的24例ELCNEC患者大多數(shù)以手術(shù)治療為主。臨床過程多為侵襲性，其中8例為FIGO Ⅰ期，3例為Ⅱ期，13例為Ⅲ期或Ⅳ期[2-5]。

綜上所述，原發(fā)性ELCNEC罕見，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與其他類型子宮內(nèi)膜癌無異，易漏診、誤診，組織形態(tài)學(xué)改變及免疫組化染色是其主要的診斷方法，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物Syn、CgA、CD56的全面免疫組化檢測有助于確診。治療以手術(shù)切除為主，由于文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)量較少，對其獨(dú)特的生物學(xué)行為及臨床預(yù)后仍缺乏充分認(rèn)識，有待積累病例進(jìn)行深入探究。