地塞米松對小鼠血細胞密度和肝腎組織結構的影響

唐超智+梁樂+劉杰+楊鈞棠+王文晟+

摘要:選取20 g健康昆明小鼠14只,隨機均分為對照組和處理組,連續21 d分別尾靜脈注射生理鹽水和0.01 mg/mL地塞米松稀釋液,每天一次0.2 mL/次。于第22天對小鼠采血,分析其血細胞密度變化;并迅速處死小鼠,取肝和腎,10%福爾馬林固定,石蠟切片、HE染色,顯微鏡下觀察小鼠肝和腎的組織學變化。結果表明,與對照組相比,處理組小鼠血液中的白細胞(WBC)和淋巴細胞(LYM)密度明顯降低,肝小葉內和門管區有炎癥細胞浸潤,肝細胞界限不清,肝索排列松散,肝血竇擴張,腎組織結構無明顯變化。說明地塞米松會下調小鼠外周血的免疫力,并對肝有一定的毒副作用。

關鍵詞:地塞米松;小鼠;血細胞密度;肝;腎;組織結構

中圖分類號:S859.7文獻標識碼:A文章編號:0439-8114(2014)11-2607-04

Effects of Dexamethasone on Blood Cell Density and Tissue Structure

of mice Liver and Kidney

TANG Chao-zhi,LIANG Le,LIU Jie,YANG Jun-tang,WANG Wen-sheng

(College of Life Science, Henan Normal University, Xinxiang 453007, Henan, China)

Abstract:Fourteen healthy Kunming mice weighing 20 g were selected and randomly divided into two groups on average and treated with physiological saline and 0.01 mg/mL dexamethasone diluted solution of 0.2 mL/t·d by tail vein injection for 21 days. At 22th day, the blood of all the mice was collected to analyze the density of blood cell. The livers and kidneys of rapidly killed mice were taken out and fixed in 10% formalin for paraffin sections and observation under microscope after stained by hematoxylin eosin. The results showed that compared with the control group, the density of white blood cell and lymphocyte in treated mice was decreased obviously. Inflammatory infiltration was observed frequently in hepatic lobules and portal area. The boundary of hepatocytes became indefinite. Hepatic cords were arranged loosely. Hepatic sinusoid was enlarged while the tissue structure of kidney showed no significant difference. It is indicated that Dexamethasone could downregulate the peripheral blood immunity and had certain side effects on the mice liver.

Key words: dexamethasone; mice; density of blood cell; liver; kidney; tissue structure

基金項目:國家自然科學基金項目(31170733);河南省特聘教授科研啟動資助項目

早在1950年,人們就發現糖皮質激素對炎癥性疾病具有較好的治療效果[1]。1958年,人工合成的糖皮質激素藥物——地塞米松應運而生。隨著其使用范圍的不斷擴大,對地塞米松的濃度需求也在不斷增高,1991年Mostafa等[2]檢測發現一次性眼內注射地塞米松的劑量高達4.8 mg仍未引起機體出現明顯的副反應,更使得地塞米松成為全球普及的常用藥品,目前中國的地塞米松使用量已居世界之首。

隨著糖皮質激素藥物的廣泛應用,近10年來,人們注意到長時間注射一些糖皮質激素類藥物會引起一系列副反應,如導致糖尿病、消化道潰瘍、骨質疏松癥、庫欣綜合征、皮膚萎縮、精神錯亂及青光眼等病癥,并可能導致炎癥患者產生糖皮質激素耐受性疾病(如糖皮質激素耐受性哮喘等)[3-6],但關于地塞米松副作用的研究并不深入,尤其是連續使用后是否會對機體產生毒性鮮有報道。本試驗采用靜脈注射、血液分析、組織切片和HE染色等方法,初步探討了連續使用地塞米松對小鼠血液和肝、腎組織結構的影響。

1材料與方法

1.1試驗材料

1.1.1藥品和試劑地塞米松注射液為天津藥業集團新鄭股份有限公司產品(1 mL地塞米松注射液含地塞米松5 mg,使用前以5%葡萄糖稀釋,1 mL稀釋液中含地塞米松0.01 mg),常規試劑由河南師范大學生命科學學院實驗辦公室采購提供。

1.1.2試驗動物試驗用昆明小鼠購于新鄉醫學院實驗動物中心,在河南師范大學生命科學學院動物房飼養,自由獲取水和食物,保持12 h/12 h的光暗周期。

1.2試驗方法

選取體重20 g健康昆明小鼠14只,隨機均分成對照組和處理組,連續21 d分別尾靜脈注射生理鹽水和0.01 mg/mL的地塞米松稀釋液,每天一次0.2 mL/次。于給藥的第22天,對全部小鼠摘眼球取血,全自動血液分析儀檢測血細胞密度變化;同時快速處死小鼠,取肝和腎,4 ℃ 生理鹽水浸洗,10%福爾馬林固定,石蠟切片(厚6 μm),HE染色,光鏡下觀察肝和腎的組織結構變化。

1.3數據分析

所得數據采用SPSS 17.0軟件進行方差分析,Excel 2007作圖。

2結果與分析

2.1血細胞密度變化

與對照組相比,地塞米松處理組小鼠白細胞(WBC)和淋巴細胞(LYM)密度明顯減小(圖1),其中WBC的平均減少率為44.14%,LYM的平均減少率為40.51%。而紅細胞(RBC)和血小板(PLT)密度無明顯變化(圖2)。

2.2肝組織結構變化

光鏡觀察發現,對照組肝組織(圖3)的間質區不發達,肝小葉彼此相連,難以區分邊界。肝細胞排成規則條索狀,細胞間界限清晰;細胞質著均勻紅色;細胞核大而圓,著深紫色,核內多見常染色質,常見雙核細胞。肝索圍繞中央靜脈呈放射狀整齊排列。肝索之間為狹窄的肝血竇。

處理組肝組織間質區擴張,肝小葉間分界明顯(圖4)。肝細胞排列成不規則條索狀,細胞間界限不清晰;胞質著不均勻紅色或淺紅色;多數胞核的核膜下方可見著紫色的異染色質沉積,而核中央區著色較淺,部分細胞的核已消失,雙核細胞極少,很顯然肝細胞的正常功能活動減弱。中央靜脈周圍肝索排列不規則。肝血竇擴張。門管區和肝小葉內均見到明顯的炎癥細胞浸潤(圖5、圖6)。

2.3腎組織結構變化

光鏡下,對照組和處理組腎組織結構未見明顯差異。

3討論

3.1血細胞密度變化

本試驗選定的地塞米松對小鼠的注射濃度為0.1 mg/kg,與目前的臨床使用濃度一致,但連續注射21 d后發現,小鼠血液中白細胞和淋巴細胞密度的平均減少率可高達44.14%和40.51%。雖然Buttgereit等[7,8]已經指出,糖皮質激素類物質會減少外周血中部分白細胞和淋巴細胞的數量,但地塞米松作用下其減幅如此之大令人吃驚。血液中的白細胞和淋巴細胞是機體周圍免疫系統的一部分,它們隨血液循環流走全身,構成機體的重要保護屏障,地塞米松導致血液免疫細胞大幅減少,將會使機體的免疫防御能力下降,而導致感染幾率上升。

外周血中,血細胞的密度由造血干細胞分化增殖的補償量和血細胞轉移或凋亡的損失量決定。地塞米松處理后,紅細胞和血小板的密度沒有明顯變化,而免疫細胞的密度降幅較大,表明地塞米松不會影響紅細胞系和巨核細胞系的分化,而很可能對粒細胞巨噬細胞系、單核細胞系和淋巴細胞系的分化有抑制作用,也或者會誘導血液免疫細胞凋亡或發生轉移。

3.2肝組織結構變化

呂嶸等[9]研究表明,超生理劑量的地塞米松注射會導致家兔肝組織水腫、肝細胞空泡樣壞死、肝各級靜脈中紅細胞淤積嚴重。本試驗結果雖也觀察到地塞米松導致肝細胞和組織損傷,但顯然不如呂嶸等[9]觀察到的兔肝損傷嚴重,這可能與地塞米松處理劑量的差異有關。而同樣觀察到了地塞米松導致肝損傷,表明肝可能是地塞米松毒副作用的主要靶器官。

關于藥物性肝損傷的機理有多種說法。如Michael等[10]指出急性藥物性肝損傷是藥物本身直接對肝細胞產生毒性所致,慢性藥物性肝損傷是先引起機體免疫細胞活動,進一步引起多種免疫分子活動,最后引起肝細胞和組織損傷。本試驗未觀察到嚴重的肝細胞壞死,卻在肝內發現了明顯的炎癥浸潤,表明地塞米松所致的肝損傷途徑可能與Michael等[10]的免疫介導理論相似。但呂嶸等[9]依據Martfnez[11]的觀點認為,地塞米松導致的兔肝損傷可能與機體內氧化還原系統動態平衡被打破有關,生理情況下,氧自由基(OFR)不斷產生,也不斷被抗氧化系統清除,不產生細胞損傷,但外源性藥物在肝臟代謝過程中產生過多的OFR,超過抗氧化系統的清除能力,過多的OFR導致肝細胞內的脂類、核酸、蛋白和糖蛋白等發生氧化,最終導致肝細胞結構嚴重受損和功能喪失。

另外,本試驗觀察到地塞米松處理后小鼠肝內出現多處炎癥浸潤的現象也提示,地塞米松可能在肝內引發免疫應答,驅動血液免疫細胞向肝轉移。這一推測與本試驗血細胞檢測結果相吻合,也與Dhabhar等[12]發現的糖皮質激素類物質能促使白細胞從血循環遷移到創傷局部的結果相一致,但進一步深入研究予以充分證實仍很有必要。

3.3腎組織結構變化

地塞米松處理后小鼠腎組織結構在顯微水平未見明顯變化,表明地塞米松不具有腎毒性或腎毒性很弱。

4結論與展望

4.1結論

本試驗結果顯示,21 d連續注射正常劑量的地塞米松后,小鼠血液免疫細胞密度明顯下降,肝細胞和組織受損,肝內多處發生明顯的炎癥浸潤。表明連續注射地塞米松會下調小鼠外周血的免疫力,并可能導致肝炎。

4.2展望

本試驗結果表明,地塞米松對機體有一定毒副作用,有必要進一步深入研究以揭示其毒副作用的具體機制,臨床使用地塞米松等糖皮質激素類藥物須謹慎用藥。另外,本研究發現地塞米松會導致正常肝組織發生明顯的炎癥浸潤,可用以開發新的肝炎模型。

參考文獻:

[1] OLSON J A, STEFFENSEN E H, MARGULIS R R, et al. Effect of ACTH on certain inflammatory diseases of the eye[J]. JAMA,1950, 142(16): 1276-1278.

[2] MOSTAFA N, GHOLAM A P, MAGDY E T, et al. Toxicity of high-dose intravitreal dexamethasone[J].Int Ophthalmol,1991, 15(4):233-235.

[3] SCHACKE H, DOCKE W D, ASADULLAH K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids[J].Pharmacol Ther,2002,96(1):23-43.

[4] ADCOCK I M, LANE S J. Corticosteroid-insensitive asthma: molecular mechanisms[J]. J Endocrinol,2003, 178(3): 347-355.

[5] WIKSTROM A C. Glucocorticoid action and novel mechanisms of steroid resistance: role of glucocorticoid receptor-interacting proteins for glucocorticoid responsiveness[J].J Endocrinol,2003, 178(3): 331-337.

[6] SCHACKE H, SCHOTTELIUS A, DOCKE W D, et al. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(1):227-232.

[7] BUTTGEREIT F, SAAG K G, CUTOLO M, et al. The molecular basis for the effectiveness, toxicity, and resistance to glucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Scand J Rheumatol,2005, 34(1): 14-21.

[8] BUTTGEREIT F, SCHEFFOLD A. Rapid glucocorticoid effects on immune cells[J]. Steroids,2002, 67(6): 529 -534.

[9] 呂 嶸,白衛兵,王生奎.地塞米松對兔肝臟組織形態結構的影響[J]. 動物醫學進展,2010,31(2):56-59.

[10] MICHAEL P H, CYNTHIA J. Mechanisms of drug-induced liver injury[J]. AAPS J,2006,8(1):E48-54.

[11] MARTFNEZ-CAYUELA M. Oxygen free radicals and human disease[J]. Biochimie. 1995, 77(3): 147-161.

[12] DHABHAR F S, MILLER A H, MCEWEN B S. Stress-induced changes in blood leukocyte distribution: Role of adrenal steroid hormones[J]. J Immunol,1996,157(4):1638-1644.

2.3腎組織結構變化

光鏡下,對照組和處理組腎組織結構未見明顯差異。

3討論

3.1血細胞密度變化

本試驗選定的地塞米松對小鼠的注射濃度為0.1 mg/kg,與目前的臨床使用濃度一致,但連續注射21 d后發現,小鼠血液中白細胞和淋巴細胞密度的平均減少率可高達44.14%和40.51%。雖然Buttgereit等[7,8]已經指出,糖皮質激素類物質會減少外周血中部分白細胞和淋巴細胞的數量,但地塞米松作用下其減幅如此之大令人吃驚。血液中的白細胞和淋巴細胞是機體周圍免疫系統的一部分,它們隨血液循環流走全身,構成機體的重要保護屏障,地塞米松導致血液免疫細胞大幅減少,將會使機體的免疫防御能力下降,而導致感染幾率上升。

外周血中,血細胞的密度由造血干細胞分化增殖的補償量和血細胞轉移或凋亡的損失量決定。地塞米松處理后,紅細胞和血小板的密度沒有明顯變化,而免疫細胞的密度降幅較大,表明地塞米松不會影響紅細胞系和巨核細胞系的分化,而很可能對粒細胞巨噬細胞系、單核細胞系和淋巴細胞系的分化有抑制作用,也或者會誘導血液免疫細胞凋亡或發生轉移。

3.2肝組織結構變化

呂嶸等[9]研究表明,超生理劑量的地塞米松注射會導致家兔肝組織水腫、肝細胞空泡樣壞死、肝各級靜脈中紅細胞淤積嚴重。本試驗結果雖也觀察到地塞米松導致肝細胞和組織損傷,但顯然不如呂嶸等[9]觀察到的兔肝損傷嚴重,這可能與地塞米松處理劑量的差異有關。而同樣觀察到了地塞米松導致肝損傷,表明肝可能是地塞米松毒副作用的主要靶器官。

關于藥物性肝損傷的機理有多種說法。如Michael等[10]指出急性藥物性肝損傷是藥物本身直接對肝細胞產生毒性所致,慢性藥物性肝損傷是先引起機體免疫細胞活動,進一步引起多種免疫分子活動,最后引起肝細胞和組織損傷。本試驗未觀察到嚴重的肝細胞壞死,卻在肝內發現了明顯的炎癥浸潤,表明地塞米松所致的肝損傷途徑可能與Michael等[10]的免疫介導理論相似。但呂嶸等[9]依據Martfnez[11]的觀點認為,地塞米松導致的兔肝損傷可能與機體內氧化還原系統動態平衡被打破有關,生理情況下,氧自由基(OFR)不斷產生,也不斷被抗氧化系統清除,不產生細胞損傷,但外源性藥物在肝臟代謝過程中產生過多的OFR,超過抗氧化系統的清除能力,過多的OFR導致肝細胞內的脂類、核酸、蛋白和糖蛋白等發生氧化,最終導致肝細胞結構嚴重受損和功能喪失。

另外,本試驗觀察到地塞米松處理后小鼠肝內出現多處炎癥浸潤的現象也提示,地塞米松可能在肝內引發免疫應答,驅動血液免疫細胞向肝轉移。這一推測與本試驗血細胞檢測結果相吻合,也與Dhabhar等[12]發現的糖皮質激素類物質能促使白細胞從血循環遷移到創傷局部的結果相一致,但進一步深入研究予以充分證實仍很有必要。

3.3腎組織結構變化

地塞米松處理后小鼠腎組織結構在顯微水平未見明顯變化,表明地塞米松不具有腎毒性或腎毒性很弱。

4結論與展望

4.1結論

本試驗結果顯示,21 d連續注射正常劑量的地塞米松后,小鼠血液免疫細胞密度明顯下降,肝細胞和組織受損,肝內多處發生明顯的炎癥浸潤。表明連續注射地塞米松會下調小鼠外周血的免疫力,并可能導致肝炎。

4.2展望

本試驗結果表明,地塞米松對機體有一定毒副作用,有必要進一步深入研究以揭示其毒副作用的具體機制,臨床使用地塞米松等糖皮質激素類藥物須謹慎用藥。另外,本研究發現地塞米松會導致正常肝組織發生明顯的炎癥浸潤,可用以開發新的肝炎模型。

參考文獻:

[1] OLSON J A, STEFFENSEN E H, MARGULIS R R, et al. Effect of ACTH on certain inflammatory diseases of the eye[J]. JAMA,1950, 142(16): 1276-1278.

[2] MOSTAFA N, GHOLAM A P, MAGDY E T, et al. Toxicity of high-dose intravitreal dexamethasone[J].Int Ophthalmol,1991, 15(4):233-235.

[3] SCHACKE H, DOCKE W D, ASADULLAH K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids[J].Pharmacol Ther,2002,96(1):23-43.

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[6] SCHACKE H, SCHOTTELIUS A, DOCKE W D, et al. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(1):227-232.

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[8] BUTTGEREIT F, SCHEFFOLD A. Rapid glucocorticoid effects on immune cells[J]. Steroids,2002, 67(6): 529 -534.

[9] 呂 嶸,白衛兵,王生奎.地塞米松對兔肝臟組織形態結構的影響[J]. 動物醫學進展,2010,31(2):56-59.

[10] MICHAEL P H, CYNTHIA J. Mechanisms of drug-induced liver injury[J]. AAPS J,2006,8(1):E48-54.

[11] MARTFNEZ-CAYUELA M. Oxygen free radicals and human disease[J]. Biochimie. 1995, 77(3): 147-161.

[12] DHABHAR F S, MILLER A H, MCEWEN B S. Stress-induced changes in blood leukocyte distribution: Role of adrenal steroid hormones[J]. J Immunol,1996,157(4):1638-1644.

2.3腎組織結構變化

光鏡下,對照組和處理組腎組織結構未見明顯差異。

3討論

3.1血細胞密度變化

本試驗選定的地塞米松對小鼠的注射濃度為0.1 mg/kg,與目前的臨床使用濃度一致,但連續注射21 d后發現,小鼠血液中白細胞和淋巴細胞密度的平均減少率可高達44.14%和40.51%。雖然Buttgereit等[7,8]已經指出,糖皮質激素類物質會減少外周血中部分白細胞和淋巴細胞的數量,但地塞米松作用下其減幅如此之大令人吃驚。血液中的白細胞和淋巴細胞是機體周圍免疫系統的一部分,它們隨血液循環流走全身,構成機體的重要保護屏障,地塞米松導致血液免疫細胞大幅減少,將會使機體的免疫防御能力下降,而導致感染幾率上升。

外周血中,血細胞的密度由造血干細胞分化增殖的補償量和血細胞轉移或凋亡的損失量決定。地塞米松處理后,紅細胞和血小板的密度沒有明顯變化,而免疫細胞的密度降幅較大,表明地塞米松不會影響紅細胞系和巨核細胞系的分化,而很可能對粒細胞巨噬細胞系、單核細胞系和淋巴細胞系的分化有抑制作用,也或者會誘導血液免疫細胞凋亡或發生轉移。

3.2肝組織結構變化

呂嶸等[9]研究表明,超生理劑量的地塞米松注射會導致家兔肝組織水腫、肝細胞空泡樣壞死、肝各級靜脈中紅細胞淤積嚴重。本試驗結果雖也觀察到地塞米松導致肝細胞和組織損傷,但顯然不如呂嶸等[9]觀察到的兔肝損傷嚴重,這可能與地塞米松處理劑量的差異有關。而同樣觀察到了地塞米松導致肝損傷,表明肝可能是地塞米松毒副作用的主要靶器官。

關于藥物性肝損傷的機理有多種說法。如Michael等[10]指出急性藥物性肝損傷是藥物本身直接對肝細胞產生毒性所致,慢性藥物性肝損傷是先引起機體免疫細胞活動,進一步引起多種免疫分子活動,最后引起肝細胞和組織損傷。本試驗未觀察到嚴重的肝細胞壞死,卻在肝內發現了明顯的炎癥浸潤,表明地塞米松所致的肝損傷途徑可能與Michael等[10]的免疫介導理論相似。但呂嶸等[9]依據Martfnez[11]的觀點認為,地塞米松導致的兔肝損傷可能與機體內氧化還原系統動態平衡被打破有關,生理情況下,氧自由基(OFR)不斷產生,也不斷被抗氧化系統清除,不產生細胞損傷,但外源性藥物在肝臟代謝過程中產生過多的OFR,超過抗氧化系統的清除能力,過多的OFR導致肝細胞內的脂類、核酸、蛋白和糖蛋白等發生氧化,最終導致肝細胞結構嚴重受損和功能喪失。

另外,本試驗觀察到地塞米松處理后小鼠肝內出現多處炎癥浸潤的現象也提示,地塞米松可能在肝內引發免疫應答,驅動血液免疫細胞向肝轉移。這一推測與本試驗血細胞檢測結果相吻合,也與Dhabhar等[12]發現的糖皮質激素類物質能促使白細胞從血循環遷移到創傷局部的結果相一致,但進一步深入研究予以充分證實仍很有必要。

3.3腎組織結構變化

地塞米松處理后小鼠腎組織結構在顯微水平未見明顯變化,表明地塞米松不具有腎毒性或腎毒性很弱。

4結論與展望

4.1結論

本試驗結果顯示,21 d連續注射正常劑量的地塞米松后,小鼠血液免疫細胞密度明顯下降,肝細胞和組織受損,肝內多處發生明顯的炎癥浸潤。表明連續注射地塞米松會下調小鼠外周血的免疫力,并可能導致肝炎。

4.2展望

本試驗結果表明,地塞米松對機體有一定毒副作用,有必要進一步深入研究以揭示其毒副作用的具體機制,臨床使用地塞米松等糖皮質激素類藥物須謹慎用藥。另外,本研究發現地塞米松會導致正常肝組織發生明顯的炎癥浸潤,可用以開發新的肝炎模型。

參考文獻:

[1] OLSON J A, STEFFENSEN E H, MARGULIS R R, et al. Effect of ACTH on certain inflammatory diseases of the eye[J]. JAMA,1950, 142(16): 1276-1278.

[2] MOSTAFA N, GHOLAM A P, MAGDY E T, et al. Toxicity of high-dose intravitreal dexamethasone[J].Int Ophthalmol,1991, 15(4):233-235.

[3] SCHACKE H, DOCKE W D, ASADULLAH K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids[J].Pharmacol Ther,2002,96(1):23-43.

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[5] WIKSTROM A C. Glucocorticoid action and novel mechanisms of steroid resistance: role of glucocorticoid receptor-interacting proteins for glucocorticoid responsiveness[J].J Endocrinol,2003, 178(3): 331-337.

[6] SCHACKE H, SCHOTTELIUS A, DOCKE W D, et al. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(1):227-232.

[7] BUTTGEREIT F, SAAG K G, CUTOLO M, et al. The molecular basis for the effectiveness, toxicity, and resistance to glucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Scand J Rheumatol,2005, 34(1): 14-21.

[8] BUTTGEREIT F, SCHEFFOLD A. Rapid glucocorticoid effects on immune cells[J]. Steroids,2002, 67(6): 529 -534.

[9] 呂 嶸,白衛兵,王生奎.地塞米松對兔肝臟組織形態結構的影響[J]. 動物醫學進展,2010,31(2):56-59.

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[11] MARTFNEZ-CAYUELA M. Oxygen free radicals and human disease[J]. Biochimie. 1995, 77(3): 147-161.

[12] DHABHAR F S, MILLER A H, MCEWEN B S. Stress-induced changes in blood leukocyte distribution: Role of adrenal steroid hormones[J]. J Immunol,1996,157(4):1638-1644.