癌細胞和免疫細胞融合

蔡立英/編譯

●小鼠結腸癌細胞能與巨噬細胞融合，導致腫瘤生長的變化。俄勒岡健康科學大學癌細胞生物學家阿蘭·希爾克認為細胞融合可能是癌細胞用來改變和獲得優勢的另一種工具。

巨噬細胞通常是人體的保護者，它們吞噬病原體，清理死細胞和碎片。但是根據去年12月15日在新奧爾良舉行的美國細胞生物學學會年會上展示的一篇海報文章所述，在一些情況下，癌細胞會和這些免疫細胞融合，而有可能變得更具傷害性。研究者表明，當巨噬細胞和小鼠結腸癌細胞放在一起培養的同時會發生融合，而在雜交細胞中顯示出與普通癌細胞不同的生長速度，致使研究人員推測雜交可能會刺激癌癥的發展。

“他們的研究方法是嚴密的。”米蘭大學人文研究所的免疫學家阿爾貝托·曼托瓦尼（Alberto Mantovani）說，他并沒有參與這項研究。但是，他補充說這些細胞是在培養皿中而不是在小鼠體內融合的。“我們需要知道這種現象在原發性腫瘤中是否是真實存在的。”他說。

“我認為如果這是真的，會非常有趣?！蹦峡_來納醫科大學的癌癥免疫學家李自海（Zihai Li）說，他也沒有參與到這項研究。但是，他指出細胞融合在人類癌癥中有多重要還尚不明確。

據在耶魯醫學院研究細胞融合的癌癥生物學家約翰·帕維萊克（John Pawelek）說，德國生物學家奧托·艾歇爾（Otto Aichel）最早在 1911年提出癌細胞和諸如巨噬細胞這樣的白血細胞能夠融合。艾歇爾的假設是雜交細胞將會兼具癌細胞的增殖性和白血細胞的遷移特性。這種讓白血細胞擴散到全身的特質可以幫助癌癥轉移。

一種原理的證明

自艾歇爾的假說之后，科學研究得出的誘人提示是免疫細胞確實會和癌細胞融合。然而，“人們對這種融合是否會發生依然持懷疑態度。”那篇文章的主要作者阿蘭·希爾克（Alain Silk）說，他是俄勒岡健康科學大學的一名博士后癌細胞生物學家。

希爾克和他的同事把小鼠結腸癌細胞與巨噬細胞放在一起培養，在細胞中添加熒光標記物來跟蹤兩種細胞是否發生融合。希爾克驚訝地看到一小部分細胞確實發生了融合?！爱斘易畛鯖Q定做這項研究的時候，我當時想的是，我要證明這個觀點不成立?！彼f。由女性癌細胞和男性巨噬細胞組成的雜交細胞的染色體數目增加了，而且XY染色體的這種組合也增多了，這表明細胞融合確實發生了。

希爾克很快注意到癌癥母細胞與雜交子細胞之間存在的一個不同點：當原來的癌細胞以高密度生長時，會趨于失去對培養皿塑料的粘附，而聚集在一起，但是雜交子細胞即使密度很高，卻繼續附著在培養皿的底部。最終，研究者把這些細胞分在70個互不相同的微環境中生長，從而確定了雜交在某些情形下會導致粘附性的改變。雜交細胞不僅表達出了每個母細胞的一些基因，還表達出了任何一方母細胞都沒有表達出來的一些基因。

接下去，希爾克的研究組將雜交細胞和其母細胞暴露給細胞因子，細胞因子是調節免疫系統活性的細胞信號分子。在一些細胞因子面前，雜交細胞顯示出生長優勢。最后，希爾克和其同事將這些雜交細胞注射到小鼠中，結果這些雜交細胞形成的腫瘤比非融合癌細胞生長得更快。

希爾克認為他的研究是一種原理的證明，而不是關于癌癥如何進展的特定發現?！拔覀兊难芯康拇_支持了這個觀點，即細胞融合會導致表型變成加快其生長的癌細胞。”他說。腫瘤內的細胞肯定會進化，通常通過遺傳突變，從而使疾病發生進展。細胞融合可能是癌細胞用來改變和獲得優勢的另一種工具。

而人們不太清楚的是融合細胞的哪種表型，如果存在的話，會與人類癌癥相關。今年早些時候帕維萊克及其同事發表的一項研究成果表明，骨髓衍生細胞和癌細胞已在一位人類黑色素瘤患者體內融合。這位患者曾接受骨髓移植來治療以前的癌癥，細胞融合的警示信號是腫瘤細胞兼有病人和骨髓捐助者的遺傳背景。但是一般來說，很難確定往往具有更多的染色體數目的人類腫瘤細胞，是否是細胞融合的產品。

不過，融合的巨噬細胞和癌細胞可能在人類癌癥中發揮作用這個觀點仍然引人注目。一方面，“巨噬細胞具有天生的融合能力，而腫瘤中則充滿了巨噬細胞?！毕柨苏f。癌細胞同樣有互相融合的傾向。已經有研究表明，與腫瘤有關的巨噬細胞會通過分泌獨立于任何細胞融合事件的信號促進癌癥發展。

希爾克說，他和同事現在正在研究雜交細胞在小鼠血流中的表現，來看它們是否會顯示出更高的在循環系統中存活的能力、退出血管的能力，或是在陌生組織中立足的能力——所有這些都是轉移瘤在身體的新地盤占據上風的必備素質。

“我們認為人們應該更多地關注細胞融合，將其視為腫瘤細胞可能發生演變的另一種潛在途徑。”希爾克說。