華蟾素在進展期胃癌新輔助化療中的療效觀察

● 盧傳輝 洪 明 劉凱華 尤 俊

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華蟾素在進展期胃癌新輔助化療中的療效觀察

● 盧傳輝*洪 明 劉凱華 尤 俊▲

目的：觀察中藥華蟾素注射液聯合FOLFOX4方案對進展期胃癌術前新輔助化療的近期療效、免疫功能變化情況。方法：將62 例局部進展期胃癌患者隨機分成2 組，實驗組采用FOLFOX4方案化療同時加用華蟾素注射液20ml/d, 靜脈滴注, 10d 為1 個療程, 連用3個療程；對照組予單用FOLFOX4方案化療。結果：實驗組總有效率高于對照組, 差異有顯著性意義(P<0.05)；實驗組化療后與化療前比較，NK細胞活性、CD3+、CD4+T細胞計數上升，CD8+T細胞計數下降，差異有顯著性意義(P<0.05)；對照組化療后NK細胞活性、CD3+、CD4+T細胞有所升高，但與治療前比較差異無顯著性意義(P>0.05)。 結論：華蟾素注射液聯合FOLFOX4方案在進展期胃癌術前新輔助化療中, 能提高療效, 改善免疫功能，提高生活質量。

華蟾素注射液 胃腫瘤 新輔助化療

胃癌是我國發病率居第二位的惡性腫瘤，其中進展期胃癌占我國胃癌總發病的80%以上。但是進展期胃癌的患者僅40%～50%能夠獲得根治性手術切除，即使行根治性手術切除術后，也有50%～90% 的患者出現復發和死亡，5年生存率在30%左右[1]。因此，在進展期胃癌的綜合治療中，能否提高根治性手術切除率及微轉移病灶的清除是目前的研究熱點，也是進展期胃癌新輔助化療的意義所在。華蟾素注射液是我國傳統藥材蟾蜍皮經加工提取制成的注射針劑, 具有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅等作用，臨床用于治療消化系統惡性腫瘤已有近20年的歷史。近年來，隨著對華蟾素所含有效成分的進一步剖析，臨床應用中也有了更深入的研究，現已證實華蟾素具有抑制腫瘤細胞生長、抗病毒、增強機體免疫力、麻醉、強心、誘導血管收縮、止痛的作用[2]。我們選取廈門大學附屬第一醫院胃腸外科2009年2月～2013年12月間共62例進展期胃癌病例,采用華蟾素注射液聯合FOLFOX4方案術前新輔助化療,取得了較滿意的療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取廈門大學附屬第一醫院胃腸外科2009年～2013年住院病人中符合納入標準的62例原發性胃癌患者進入本研究，隨機分為2組，每組各31例。其中男34例，女28例；年齡37～71歲，平均年齡為54±17歲；腫瘤發生部位：賁門癌21例，胃竇癌29例，胃體癌12例；病理類型：管狀腺癌28例，粘液腺癌15例，印戒細胞癌12例，低分化腺癌7例；平均Karnofsky評分71分。實驗組和對照組所選取病人性別、年齡、病理分型、腫瘤生長部位、karnofsky評分等情況基本一致，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準所有病例均經纖維胃鏡檢查，胃粘膜病灶組織活檢病理證實的原發性胃癌患者[3]；臨床分期根據《NCCN胃癌臨床實踐指南》[4]為Ⅲ期和部分IIB期(包括T4或考慮N轉移的局限性進展期胃癌和術前評估不可切除進展期胃癌)。

1.3納入標準(1)符合診斷標準；(2)未接受過放化療、靶向等治療；(3)近2個月以來未接受過免疫調節劑治療；(4)經科室MDT討論需行術前新輔助化療者。

1.4排除標準(1)有遠處轉移者；(2)化療期間出現Ⅲ度以上骨髓抑制或肝腎功能損害，經治療仍無法繼續按療程化療者。

1.5治療方法對照組：術前化療采用FOLFOX4方案，具體方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈點滴，第一天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈點滴，第一天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，第一天，續予5-氟尿嘧啶600 mg/m2，使用化療泵持續泵入22 小時，第一天，第二天；每3周為1周期，共3個周期。實驗組:前述化療加華蟾素注射液20ml/次，每日1次，靜滴，連續10天為1個治療療程，每間隔3周進行下一療程，共應用3個治療療程。化療期間每周復查血、尿、糞常規和肝腎功能，因化療毒副作用無法完成者剔除；化療結束后4周左右進行胃癌根治手術。

1.6觀察指標分別于化療前及化療3周期后檢查以下指標：(1)彩超、增強CT測量胃腫瘤大小；(2)采用EPICS-XL流式細胞儀(美國Coulter公司產品)測定NK細胞活性及T淋巴細胞亞群變化。

1.7療效判斷標準根據WHO推薦的多臟器抗腫瘤藥物療效評價的標準[5]，分為(1)完全緩解(CR)：所有可測病灶完全消失，而且病灶完全消失至少維持4周后復測證實。(2)部分緩解(PR)：雙徑可測病灶，各病灶最大兩垂直徑之乘積總和減少50%以上，并在至少4周后復測證實；單徑可測病灶，各病灶最大徑之和減少50%以上，并在至少4周后復測證實；在多病灶時，PR的標準以上述“總和”的消退為標準，并不要求所有病灶均縮小50%，然而任何病灶不得增大，也不得出現新病灶。(3)穩定(NC)：雙徑可測病灶，各病灶最大兩垂直徑之乘積總和增大<25%，或減少<50%，并在至少4周后復測證實；單徑可測病灶，各病灶直徑的總和增大<25%，或減少<50%，并在至少4周后復測證實，然而必須無新病灶出現，并至少經2周期(6周)治療。(4)進展(PD)：至少有1個病灶，雙徑乘積或在單徑可測病灶時單徑增大25%以上，或出現新病灶，或新出現胸、腹水且癌細胞陽性。

2 結果

2.1近期療效比較情況實驗組和對照組完全緩解率分別為12.9%和9.5 %，兩組對比差異無顯著性意義(P>0.05)。對照組有效率為58.1%，實驗組有效率為74.2%，兩組比較差異有顯著性意義(P<0.05)，實驗組優于對照組。見表1。

表1 兩組療效比較(例)

注：與對照組有效率比較，*P<0.05。

2.2 NK細胞活性和T淋巴細胞亞群變化比較情況治療前實驗組和對照各項指標比較差異無顯著性意義(P>0.05)。實驗組患者NK細胞活性較對照組明顯升高，其中CD3+、CD4+T細胞明顯增高，而CD8+T細胞明顯下降，跟治療前比較差異有顯著性意義(P<0.05)。對照組NK細胞活性、CD3+、CD4+T細胞稍升高，但與治療前比較差異無顯著性意義(P>0.05)。兩組治療后比較差異有顯著性意義(P>0.05)，實驗組優于對照組。見表2。

表2 兩組化療前后T淋巴細胞亞群及NK細胞活性檢測結果

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

祖國醫學上無“胃癌”病名，根據其臨床表現，當屬于“噎膈”、“關格”、“反胃”、“胃痛”等病范疇。其病因主要是由于長期酒食不節，過食肥甘辛燥之品；或七情內傷，憂思恚怒；或勞倦內傷；或感受外來邪毒，導致脾胃升降功能失調，食積氣滯，痰結血瘀，邪毒內壅，痰濁與氣血相搏，結而成塊成積，而形成癌腫。

華蟾素注射液(einobutaeiniinjeetion，CINO)是由我國傳統藥材蟾蜍科動物中華大蟾蜍用現代工藝陰干全皮加工制成的水溶性注射劑，其具有化瘀潰堅，清熱解毒，利水消腫等作用，在我國自二十世紀80年代應用至今，尤其對胃癌、原發性肝癌、肺癌、食管癌具有較好的療效[6]。自古以來，我國就有著豐富的蟾蜍治療腫瘤的經驗，蟾皮單獨入藥始見于《本經逢原》：“蟾皮，辛涼，微毒”，蟾蜍性能在《中華本草》中亦有記載: 其“味辛、性涼，有毒，歸心、肝、脾、肺經”，能“消積利水，解毒散結，殺蟲消疳”。《神農本草經》中曾記載，“蟾蜍味辛，寒，主邪氣，破癥堅，血、癰腫、陰瘡，服之不患熱病”，其藥性的闡述為現代惡性腫瘤的治療指引了一條新的方向。近年來隨著對華蟾素生物藥理活性的進一步研究，已證實華蟾素具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞分化、促進腫瘤細胞凋亡、提高腫瘤患者免疫功能等功能[7]。文獻提示，華蟾素的主要化學成分包含四大類物質，一為蟾蜍內酯類，即強心甾體，包括脂蟾毒配基、華蟾毒基、1 9氧代華蟾毒它靈、華蟾毒它靈等；二是蟾毒色胺類，主要是吲哚類生物堿，包括蟾蜍色胺內鹽、5-羥色胺、蟾蜍綠啶、去氫蟾蜍色胺等；三是甾醇類，主要包括膽甾醇、7ɑ一羥基膽甾酵、7β一羥基膽甾醇、麥角甾醇及菜油甾醇等；四是其它氨基酸、腎上腺素、有機酸、多肽及多糖、嗎啡等。目前已證實華蟾素注射液其主要活性成分為蟾蜍二烯羥酸內酯成分，屬強心甾體類化合物，包括脂蟾蛛配基、蟾毒靈、華蟾毒基等[8]。進展期胃癌的新輔助化療即術前輔助化療，對于進展期胃癌，尤其是局部晚期的進展期胃癌患者，由于腫瘤的外侵，或者因亞臨床轉移灶的存在，手術經常只能達到姑息性切除，而且術后容易出現轉移或復發，因此進展期胃癌患者在我國的總體預后比較差。對于如何提高進展期胃癌患者的治療有效率和生存期，國內外眾多專家進行了各種研究和探索。而新輔助化療是目前被大部分學者認為比較有效的方法之一，《NCCN胃癌臨床實踐指南》已經將術前新輔助作為對T2及更高分期胃癌的綜合治療。許多研究結果證實新輔助化療可進一步提高外科綜合療效[9]。近年來許多研究證明，華蟾素注射液在抗腫瘤細胞生長方面起著重要的作用，它可以抑制腫瘤細胞DNA的合成復制和細胞增殖，并且可以增強抑癌基因p53蛋白的表達，同時誘導腫瘤細胞分化、凋亡，增強機體免疫力等作用[10]。而且華蟾素可以提高惡性腫瘤患者對綜合治療的耐受程度，減輕放化療過程中對機體的的毒副反應，最終延長腫瘤患者的生存期和改善生存質量。作為機體抵抗原發性腫瘤生長以及抑制腫瘤細胞出現轉移的一道屏障，NK細胞被起著重要的作用；T細胞及其亞群在外周血中比較穩定地存在，其介導的細胞免疫是機體抗腫瘤免疫的主要機制，通過其亞群的改變可以判斷機體免疫功能的變化。本組病例采用華蟾素聯合FOLFOX4方案化療治療進展期胃癌，與對照組相比，完全緩解率無明顯差異，總有效率有顯著差異，實驗組能夠提高進展期胃癌患者總的治療效果。并且華蟾素能顯著改善患者體內T淋巴細胞的水平，增加機體免疫力。綜上所述，華蟾素聯合化療在進展期胃癌新輔助化療中療效優于常規化療組，能提高機體的抗腫瘤免疫功能，明顯緩解患者癥狀，改善其生活質量，療效確切，說明華蟾素與化療藥物聯合治療進展期胃癌是術前新輔助化療中的一種可選的方法。

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盧傳輝，男，副教授，副主任醫師。主要從事胃腸外科臨床治療和研究工作。

▲通訊作者尤俊，男，主任醫師。主要從事胃腸外科基礎與臨床研究工作。E-mail：youjunxm@163.com

廈門大學附屬第一醫院(361003)