潰瘍性結腸炎的治療進展

楊曉平 杜位良

潰瘍性結腸炎的治療進展

楊曉平 杜位良

潰瘍性結腸炎；生物治療； 益生菌；干細胞治療

潰瘍性結腸炎(ulcerative, UC)是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病, 病變通常先累及直腸,逐漸向全結腸蔓延, 表現為結腸黏膜和黏膜下層連續性、彌漫性炎癥［1］。臨床主要表現為持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血樣便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀；病程多在4～6周以上, 可伴有皮膚、黏膜、關節、眼和肝膽等腸外表現［2］。其發病機制迄今仍未完全明了, 目前一般認為是多因素相互作用的結果, 主要包括環境、遺傳、感染和免疫因素等［3］。近年來該病在我國就診人數呈現逐步增加趨勢, 其已成為消化系統常見病［4］。由于UC的病因和發病機制尚未完全闡明, 根據2012年廣州最新IBD診斷與治療共識意見, 其治療目標為：誘導并維持臨床緩解和黏膜愈合, 防治并發癥, 改善患者生存質量。現就近幾年UC的治療進展做一簡要綜述如下。

1 常規藥物治療：UC的常規治療藥物主要有三大類, 即氨基水楊酸類, 腎上腺皮質激素類和免疫抑制劑

1.1 氨基水楊酸類(5-ASA) 通過影響腸黏膜局部花生四烯酸代謝的一個或多個步驟綜合作用, 如抑制前列腺素合成或清除氧自由基而減輕炎癥反應和抑制免疫細胞的免疫反應以及促進激活的T淋巴細胞的凋亡等, 主要用于輕中度患者活動期或緩解期的治療［5］。最早應用于臨床的是柳氮磺胺嘧啶(SASP), 然其不良反應發生率較高, 新型的5-ASA,如美沙拉嗪、奧沙拉秦和5-氨基水楊酸鋅膠囊等, 不良反應較輕, 患者多能耐受。但新型的5-ASA價格昂貴, 沒有確切的證據顯示不同的5-ASA療效上有差別［6］。故不適于普通患者首選, 對于有條件或不能耐受SASP患者可以考慮選用。因此SASP仍舊為國內UC的主要用藥, 劉元艷等［7］通過探索UC藥物的治療規律發現治療UC使用頻數排在前五的西藥分別為SASP、甲硝唑、地塞米松、強的松和氫化可的松,也證明了這一點。

1.2 腎上腺皮質激素類(GCS) 通過抑制T淋巴細胞激活及細胞因子分泌而發揮抗炎作用；主要用于中重度UC患者或5-ASA治療無效患者的活動期治療。臨床常用的有地塞米松、琥珀酸氫化可的松和潑尼松等。雖然其控制病情快,效果滿意, 但其繼發性健康問題也非常明顯。然劉寶珍等［8］通過對小劑量短療程糖皮質激素初始治療輕中度UC患者的療效觀察表明治療是安全和有效的, 并不會增加不良反應, 這為作者治療UC提供了新的思路。最近美國FDA批準Ucerise(Budesonide)緩釋片, 其為包含利用了MMX(Multi-MatriX)系統結腸釋放技術的皮質類固醇布地奈德新型口服片劑, 它將廣泛應用于臨床, 為減輕激素的副作用, 誘導緩解活動性UC將大有裨益。

1.3 免疫抑制劑 也是治療UC的主要藥物之一, 通過阻斷淋巴細胞增殖、活化或效應機制而發揮作用；常用藥物有硫唑嘌呤(AZA)、6-硫嘌呤(6-MP), 然此兩藥起效慢, 需3個月才能夠完全起作用, 故需與GCS合用待其起效后GCS逐漸減量停藥。近年來進行的病例薈萃分析認為6-MP和AZA是治療UC和克羅恩病(CD)的最有效藥物, 可防止復發,長期使用不良反應少［9］。新一代免疫抑制劑麥考酚嗎乙酯臨床應用證據尚不多, 可考慮用于對其他免疫抑制劑過敏不耐受或無效者。

2 其他治療

2.1 生物治療 隨著對UC發病機制的研究逐漸深入, 已經認識到促炎細胞因子(IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α以及干擾素等)和抗炎細胞因子(IL-1ra、IL-4、IL-10)失衡在UC發病中的作用。近年來開發了許多新的生物制劑。目前應用最廣泛, 循證證據最豐富的是英夫利昔單抗(infliximab, IFX), 其次是阿達木單抗［10］, 通過與多種免疫反應細胞中的促炎因子TNF-α的結合, 封閉其促炎效應、并促進炎癥細胞凋亡從而發揮抗炎作用［11］。對于重癥和頑固性UC具有良好的治療效果, 通常用于UC的拯救性治療。段澤星等［12］應用英夫利昔治療9例中重度患者, 5 mg/kg, 于第0、2、6周用藥, 共計3次, 在第8周時比較用藥前后患者的臨床癥狀、內鏡及病理、黏膜愈合情況,結果9例中6例達到臨床緩解, 2例治療有效, 總有效率88.9%, 腸鏡顯示5例黏膜完全愈合, 黏膜愈合率達55.6%。6例激素依賴或抵抗的UC患者4例臨床緩解, 3例黏膜完全愈合, 3例有腸外表現者的腸外癥狀都得到了明顯改善,觀察期間未出現嚴重不良反應。新一代的皮下給藥的全人源化的抗TNF-α單克隆抗體-Simponi能與可溶性或跨膜形式的TNF-α結合, 阻止其與TNF受體結合, 從而抑制TNF的生物活性。對其他治療不響應的中重度UC患者獲得臨床應答和臨床緩解, 且能保持在54周內有效。正是因為生物制劑良好的臨床效果, 有學者呼吁大大提高我國生物治療的水平。

2.2 干細胞治療 干細胞移植是目前興起的一種新的治療方法, 其主要通過兩種基本機制治療UC：一是通過移植后定植于病變腸道部位, 橫向分化為具有相應功能的多種正常腸道細胞, 增強腸道上皮修復能力, 重建腸道黏膜和絨毛結構, 促進損傷的腸黏膜恢復；二是通過復雜的免疫網絡重新調節腸道免疫, 重建免疫耐受［13］。江學良［14］應用非清髓臍帶血干細胞治療激素抵抗型潰瘍性結腸炎患者11例。在取得臨床緩解后將激素逐步減量至停用。結果干細胞治療后12周, 總療效評價完全緩解7例, 有效3例, 無效1例。臨床癥狀緩解情況：完全緩解7例, 部分緩解3例,無變化1例。腸鏡緩解情況：完全緩解6例, 部分緩解4例,無變化1例。組織學緩解情況：完全緩解6例, 部分緩解4例, 無變化1 例。無一例干細胞治療相關的并發癥, 隨訪12個月, 復查腸鏡, 5例完全緩解, 3例部分緩解, 2例復發。可見非清髓臍帶血干細胞治療激素抵抗型潰瘍性結腸炎, 短期可使患者臨床癥狀緩解, 結腸黏膜愈合, 組織學改善, 疾病活動指數降低, 可停用皮質激素, 是安全、有效的治療方法。雖然干細胞移植在很大程度上都還處在初級或實驗階段, 隨著基礎研究的逐步深入和UC病因和發病機制的逐步闡明, 會給UC患者尤其是難治性UC患者帶來根治的希望。

2.3 高壓氧治療 楊金華等［15］采用高壓氧(HBO)綜合治療UC患者141例, 對照組給予SASP, 治療組在此基礎上給予高壓氧, 治療8周, 結果HBO組顯效率、總有效率分別為84.4%和100.0%, 明顯高于對照組的44.4%及76.3%,兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。可見HB0聯合柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結腸炎療效迅速、顯著, 不良反應少。其機制可能為：HBO改善結腸黏膜局部缺氧缺血狀態, 促進潰瘍愈合及壞死組織的修復；抑制結腸內微需氧菌及厭氧菌生長繁殖, 增加白細胞的殺菌能力和機體對微生物的防御能力；此外尚能調節皮下植物神經系統的功能, 達到調節情緒, 緩解植物神經系統的功能紊亂癥狀, 阻斷了UC的腦腸病理性惡性循環。最近綻永華等［16］應用HBO治療UC患者15例, 對照組口服巴柳氮l g/次, 4次/d, 共服用30 d, 治療組則在口服巴柳氮基礎上, 加用高壓氧的方法來治療, 1次/d, 10 d作為1個療程, 共3個療程。結果治療組治愈8例, 顯效4例, 有效2例, 無效1例。總有效率93.3%, 臨床治愈率是53.3%；對照組治愈5例, 4例顯效, 3例有效, 3例無效, 總有效率是80.0%, 臨床治愈率達33.3%：治療組顯著優于對照組 , 差異有統計學意義(P＜0.01)。可見使用高壓氧治療UC, 是一種有效的輔助治療方法, 值得臨床推廣使用。

2.4 微生態制劑 UC的發病與腸道黏膜免疫耐受的丟失有著密切聯系, 而重建免疫耐受, 恢復正常免疫對治療UC有著重要的作用［17］。而微生態制劑正是從調節腸道黏膜免疫功能入手對UC進行治療。湯紹輝等［18］進行了一項益生菌對UC誘導緩解和維持治療療效的Meta分析, 結果顯示：①在合用傳統藥物基礎上, 益生菌組的臨床緩解率明顯高于安慰組, 差異有統計學意義(OR=0.28, 95%CI 0.16～0.49, P＜0.00001)；②在UC維持治療中, 益生菌組的復發率明顯低于安慰劑組, 差異有統計學意義(OR=0.05, 95%CI 0.01～0.20, P＜0.0001), 與美沙拉嗪組相比差異無統計學意義(OR=0.99, 95%CI 0.68～1.45, P=0.981)。結論認為對于活動期UC患者, 在應用傳統藥物基礎上, 合用益生菌制劑可明顯提高臨床緩解率；對于緩解期患者, 益生菌制劑可作為維持治療藥物, 其療效與美沙拉嗪相當并優于安慰劑。

綜上所述, 目前 UC的藥物治療方法眾多, 療效各異,在具體實踐中可以靈活掌握應用, 以有利于快速緩解臨床癥狀, 促進黏膜愈合。但還有不少實際問題尚需解決, 一是5-ASA治療的瓶頸問題, 有無繼續提升有效率和治愈率的空間；二是聯合使用5-ASA制劑和小劑量GCS能快速緩解病情, 臨床上并不少見, 效果滿意, 但是需要更多的循證醫學證據支撐從而突破激素的傳統使用觀點；最后就是加快該病的病因和發病機制的研究以及繼續完善UC發病中的級聯反應研究, 在復雜的免疫網絡中尋找新的治療靶點和在級聯反應上游階段就能阻斷炎性反應。這些都是醫務工作者需要努力的方向。

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646000 瀘州醫學院2012級研究生(楊曉平)；瀘州醫學院附屬醫院中醫科教授(杜位良)