奧美拉唑對利培酮和9-羥利培酮血藥濃度影響的研究

巫艷芬 王玉梅 陳寶燕

奧美拉唑對利培酮和9-羥利培酮血藥濃度影響的研究

巫艷芬 王玉梅 陳寶燕

目的 觀察奧美拉唑對利培酮和9-羥利培酮血藥濃度的影響。方法 20例精神分裂癥合并胃潰瘍患者, 給予利培酮聯合奧美拉唑治療1周。檢測奧美拉唑治療后利培酮以及9-羥利培酮血藥濃度。結果 未使用奧美拉唑前, 利培酮與9-羥利培酮血藥濃度為(29.25±7.82)μg/L；使用奧美拉唑后, 利培酮與9-羥利培酮血藥濃度為(37.15±11.68)μg/L, 差異有統計學意義(P＜0.05)。結論 奧美拉唑能夠提高利培酮與9-羥利培酮血藥濃度, 因此, 臨床上治療精神分裂癥合并胃潰瘍患者, 給予奧美拉唑聯合利培酮治療時, 應該監測患者利培酮與9-羥利培酮血藥濃度, 及時對藥物劑量進行調整。

奧美拉唑；利培酮；9-羥利培酮；血藥濃度；影響

利培酮是臨床常用的一種抗精神病藥, 其在機體內代謝后, 能夠生成與其有相似藥理作用的9-羥利培酮。奧美拉唑則廣泛應用于各種消化道潰瘍, 屬于質子泵抑制劑, 能夠抑制胃酸的分泌［1］。利培酮與奧美拉唑的臨床聯合應用, 多用于一些精神分裂癥合并胃潰瘍患者。但是, 關于兩藥聯用的相互作用以及藥物濃度間的聯系, 目前的研究尚較少。作者就奧美拉唑對利培酮和9-羥利培酮血藥濃度影響進行了研究, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 臨床納入20例診斷為精神分裂癥合并胃潰瘍患者, 患者均為2013年1月~2014年3月間本院住院病例。患者臨床診斷符合ICD-10精神分裂癥以及胃潰瘍診斷標準。納入標準：①無嚴重心、腦血管疾病；②無酒精、藥物濫用史；③未服用其他可能影響利培酮血藥濃度的藥物。研究病例中, 男10例, 女10例, 年齡21~55歲, 平均年齡(37.4±10.8)歲, 患者利培酮服用劑量3~6 mg/d, 平均利培酮服用劑量(4.6±0.8)mg/d, 利培酮服用時間2~11年, 平均利培酮服用時間(5.6±2.2)年。

1.2 服藥方法 采用自身對照法進行研究, 所有入組患者的利培酮劑量穩定至少2周以上。患者每日清晨服用20 mg奧美拉唑膠囊, 時間為1周。分別在患者服用奧美拉唑膠囊前1 d與服用奧美拉唑膠囊第7天抽取肘靜脈血5 ml。

1.3 溶液制備以及血清預處理 稱取利培酮、9-羥利培酮以及區唑酮對照品各5 mg, 溶于5 ml甲醇中, 得到標準濃度儲存液。用甲醇將利培酮、9-羥利培酮分別稀釋到2.0、3.6、1.0、1.8、0.5、0.9、0.25、0.45、0.125、0.225、0.0625、0.1125、0.03125、0.05625 μg/ml系列標準混合液。用甲醇將區唑酮稀釋到4 μg/ml的內標應用液。在10 ml離心管內加入1.0 ml血清, 同時加50 μl內標應用液, 充分混勻后加入2 mol/L氫氧化鈉0.5 ml, 充分混勻后加入4 ml乙醚, 于漩渦混合器上充分混合2 min。在4000 r/min離心機中離心5 min, 將上層清液倒入10 ml離心管內, 加入1 mol/L鹽酸0.2 ml, 于漩渦混合器上充分混合2 min, 在4000 r/min離心機中離心5 min,棄掉上層乙醚, 取下層水相, 在90℃水浴中用氮氣吹干。殘渣使用50 μl流動相溶解, 待進樣。

1.4 實驗儀器 美國Agilent高效液相色譜儀, 負壓溶劑過濾器(天津Ellite公司), 渦旋混合儀(其林貝爾儀器制造有限公司), 分析天平(德國Sartorius公司), 低速離心機(上海安亭科學儀器廠)。

1.5 實驗試劑 利培酮片(1 mg/片, 常州四藥制藥有限公司,國藥準字H20050410)；奧美拉唑膠囊(20 mg/粒, 四川科倫藥業股份有限公司, 國藥準字H20065335)；利培酮對照品(美國Sigma公司產品, 含量≥99%)；9-羥利培酮對照品(美國Sigma公司產品, 含量≥99%)；區唑酮對照品(美國Sigma公司產品, 含量≥99%)；甲醇；乙腈。

1.6 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件進行統計分析處理。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示。血藥濃度進行線性回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 標準曲線 取1.0 ml空白血清, 放置于10 ml離心管內。空白離心管內加入50 μl甲醇, 其他離心管分別加入“1.3”中稀釋的利培酮、9-羥利培酮不同濃度標準混合液50 μl, 然后配置成利培酮、9-羥利培酮濃度為100、180、50、90、25、45、12.5、22.5、6.25、11.25、3.125、5.625 μg/L濃度的血清樣品。以對照品峰高與內標峰高比值(Y)對血藥濃度(X)進行線性回歸分析, 結果顯示：利培酮標準曲線方程為Y=40.529X+0.6995, r=0.9996, 9-羥利培酮標準曲線方程為Y=25.721X+0.3310, r=0.9997。

2.2 精密度與回收率試驗 取“1.3”中對照品溶液各5份,分別計算利培酮、9-羥利培酮低、中、高濃度的日內日間變異值與方法回收率。結果顯示, 利培酮日內RSD 1.2~6.6,日間RSD 3.7~10.2；9-羥利培酮日內RSD 1.2~3.9, 日間RSD 2.0~10.8。兩者平均方法回收率在89%~100%之間, 見表1。2.3 兩藥合用前后利培酮與9-羥利培酮的血藥濃度變化 奧美拉唑合用前與合用后的1周末, 利培酮、9-羥利培酮、利培酮與9-羥利培酮總血藥濃度差異均有統計學意義(P＜0.05),見表2。

表1 精密度與回收率試驗(n=5)

表2 兩藥合用前后利培酮與9-羥利培酮的血藥濃度變化( x-±s, n=20)

3 討論

本研究就奧美拉唑對利培酮以及活性代謝產物9-羥利培酮的血藥濃度進行了研究, 結果顯示, 奧美拉唑對利培酮以及活性代謝產物9-羥利培酮的血藥濃度均有較大的影響,能夠提高兩者的血藥濃度。目前, 藥理研究顯示［2,3］, 奧美拉唑屬于CYP2C19、CYP3A4的底物, 藥物80%由CYP2C19代謝, 而與CYP3A4酶的親和力較低。此外, 奧美拉唑對CYP2D6具有一定的抑制作用, 是CYP2C19、CYP2C9等CYP同工酶的抑制劑, 也是CYP1A2以及CYP3A4的誘導劑。利培酮主要經由CYP2D6氧化代謝, 而CYP3A4也參與了其部分代謝過程。現在研究顯示, CYP2D6具有遺傳多態性,這可能是導致利培酮的血藥濃度在體內存在較大個體差異的因素之一。此外, 研究結果還顯示［4,5］, 奧美拉唑對CYP2D6的抑制以及對CYP3A4誘導作用, 共同造成了利培酮生物轉化率的降低, 而利培酮與9-羥利培酮血藥濃度均得到升高。同時推測9-羥利培酮的其他代謝途徑可能也受到奧美拉唑的抑制。另外, 奧美拉唑與利培酮均由CYP3A4代謝, 產生競爭性抑制, 與酶親和力較低的一方, 療效可能受到較大的影響［6,7］。但是, 有關兩者在體內相互作用以及生化機制的研究, 還有待研究的進一步深入［8］。

綜上所述, 奧美拉唑能夠提高利培酮與9-羥利培酮血藥濃度, 因此, 臨床上治療精神分裂癥合并胃潰瘍患者,給予奧美拉唑聯合利培酮治療時, 應該監測患者利培酮與9-羥利培酮血藥濃度, 及時對藥物劑量進行調整。

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［6］ 由煒, 付崇銘, 米國琳, 等.中、小劑量利培酮治療首發精神分裂癥患者的血藥濃度與療效關系的對照研究.精神醫學雜志, 2009, 22(5):337-338.

［7］ 危鳳, 趙迎憲.間歇色譜與模擬移動床色譜分離奧美拉唑對映體的比較.高校化學工程學報, 2009, 23(2):303-308.

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Influence study of omeprazole on blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone

WU Yan-fen, WANG Yu-mei, CHEN Bao-yan.
Department of Pharmacy, Shenzhen Longgang District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen 518172, China

Objective To observe the influence of omeprazole on blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone.Methods A total of 20 schizophrenia with gastric ulcer cases were treated by risperidone combined with omeprazole for 1 week.Detections of blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone were made after the omeprazole treatment.Results Before application of omeprazole, blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone was (29.25±7.82) μg/L.After using omeprazole, blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone was (37.15±11.68) μg/L.The difference had statistical significance (P<0.05).Conclusion Omeprazole can increase the blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone, which should be monitored in the risperidone combined with omeprazole treatment of schizophrenia with gastric ulcer, and timely adjustment of drug dose is necessary.

Omeprazole; Risperidone; 9-hydroxy risperidone; Blood drug concentration; Influence

2014-07-18］

518172 深圳市龍崗區中醫院藥劑科