芹菜素抗腫瘤作用及機(jī)制研究進(jìn)展

李衛(wèi)林

臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院，浙江臨海 317000

芹菜素（Apigenin）是一種天然存在于多種蔬菜、水果、茶葉和豆類中的黃酮類化合物[1]。近年通過大量的研究發(fā)現(xiàn)它具有抗腫瘤、抗突變、抗氧化、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)靜等多方面的作用，其中其抗腫瘤作用較為顯著，其抗腫瘤作用的主要機(jī)制有抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、干擾腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、抑制腫瘤血管的生成，侵襲和轉(zhuǎn)移、抗氧化等。現(xiàn)就芹菜素在抗腫瘤方面的作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下：

1 調(diào)控細(xì)胞周期運(yùn)行、抑制腫瘤細(xì)胞增殖

細(xì)胞周期素（cyclin）就像是細(xì)胞周期調(diào)控的“變速器”，而周期素依賴激酶（CDK）就像是細(xì)胞周期調(diào)控的發(fā)動(dòng)機(jī)，只有當(dāng)他們結(jié)合為cyclin/CDK復(fù)合物，才能調(diào)控細(xì)胞周期。因cyclin/CDK復(fù)合物可作用于不同底物從而引發(fā)細(xì)胞周期時(shí)相的改變，啟動(dòng)DNA的合成，運(yùn)行細(xì)胞的分裂，進(jìn)一步推進(jìn)細(xì)胞周期的運(yùn)行。研究表明，芹菜素通過抑制細(xì)胞周周期素、CDK及CDK抑制因子（CDKI）等物質(zhì)的活性使得腫瘤細(xì)胞阻滯于G2/M、G0～G1期等，因此細(xì)胞周期無(wú)法正常運(yùn)行，細(xì)胞的增殖受到抑制，進(jìn)而腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制[2]。

1.1 乳腺癌

Choi等[3]研究表明，芹菜素可以通過降低cyclin A、cyclin B及CDK1蛋白的表達(dá)，抑制CDK1激酶的活性使乳腺癌細(xì)胞（SK-BR-3）發(fā)生G2/M期阻滯。劉博文等[4]研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素處理乳腺癌細(xì)胞（T47D）后，cyclin B1蛋白的含量表達(dá)減少，而G2/M期細(xì)胞所占的比例增加，同樣說明了芹菜素可以將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

1.2 前列腺癌

芹菜素也可以抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，Kobayashi等[5]發(fā)現(xiàn)芹菜素可通過p53依賴途徑誘導(dǎo)p21表達(dá)，抑制CDK1活性，將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，而Gupta等[6]發(fā)現(xiàn)以不同濃度的芹菜素處理細(xì)胞后可以劑量依賴性的阻滯細(xì)胞于G0～G1期，抑制了S期、G2～M期細(xì)胞的生長(zhǎng)，減少了CDK2、4、6及cyclin D1、D2、E的表達(dá)，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)（CA-HPV-10）。另外Shukla等[7]報(bào)道芹菜素可以抑制前列腺癌細(xì)胞（DU145）的增殖，其作用機(jī)制是使其細(xì)胞周期阻滯在G1期。

1.3 卵巢癌

杜俊瑤等[8]也證實(shí)芹菜素可通過使人卵巢癌細(xì)胞（CAOV3）細(xì)胞周期停滯在G2/M期，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡、抑制其增殖。

1.4 宮頸癌

Zheng等[9]發(fā)現(xiàn)芹菜素可通過上調(diào)p21/WAF1蛋白的表達(dá)使人宮頸癌細(xì)胞周期阻滯在G1期從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

1.5 結(jié)腸癌

Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素可以通過抑制G2期到M期的重要酶類-p34（Cdc2）的活性，使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，降低p34的表達(dá)，并減少cyclin B1的積聚，從而抑制3種結(jié)腸癌細(xì)胞（SW480，HT-29，Caco-2）的生長(zhǎng)。

1.6 胰腺癌

芹菜素可通過下調(diào)細(xì)胞周期素cyclin A、B的表達(dá)，減少cdc2、cdc25的磷酸化誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞G2/M期阻滯[11]。

1.7 黑色素瘤

Casagrande等[12]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可以抑制黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能是通過抑制CDK1使黑色素瘤細(xì)胞（OCM-1）發(fā)生G2/M期阻滯。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡

細(xì)胞凋亡是一種有序的自主性死亡方式，它涉及多種基因的激活、表達(dá)和調(diào)控等過程。腫瘤細(xì)胞凋亡受抑制會(huì)增加惡性細(xì)胞的潛能及數(shù)量，最終會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

2.1 乳腺癌

Choi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素可通過釋放細(xì)胞色素c（Cyt c），激活caspase-3等線粒體凋亡途徑，促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-453）凋亡從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.2 宮頸癌

Zheng等[9]發(fā)現(xiàn)芹菜素可誘導(dǎo)與凋亡有關(guān)的p53、cas pase-3、Fas/Apo-1表達(dá)，并降低了凋亡抑制因子Bcl-2蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生。

2.3 肝癌

Khan等[14]發(fā)現(xiàn)芹菜素可以通過增加腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）的表達(dá)及激活 caspase 途徑中caspase-3、caspase-7、caspase-9 及 caspase-10 的釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞進(jìn)入程序性死亡。

2.4 胃癌

胡太平等[15]發(fā)現(xiàn)20-80 μg/mL的芹菜素作用于人胃癌BGC823細(xì)胞48 h能呈劑量依賴性的促進(jìn)凋亡促進(jìn)因子（Bax蛋白）的表達(dá)，抑制凋亡抑制因子Bcl-2蛋白的產(chǎn)生，使得Bax/Bcl-2的比值上升，并通過降低線粒體跨膜電位，促進(jìn)Cyt c的釋放，增加caspase-9活性及其下游的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞的凋亡。

2.5 白血病

Vargo等[16]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素進(jìn)入細(xì)胞后集中于線粒體內(nèi)，通過激活caspase-9、caspase-3及蛋白激酶Cδ（PKCδ）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.6 肺癌

Lu等[17]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可以誘導(dǎo)Bax/Bcl-2觸發(fā)的線粒體凋亡途徑，促進(jìn)Cyt c、核酸內(nèi)切酶G及凋亡誘導(dǎo)因子的釋放，激活caspase-9、caspase-3，從而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的凋亡。

2.7 神經(jīng)母細(xì)胞瘤

Das等[18]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過激活鈣蛋白酶，并使細(xì)胞內(nèi)游離的鈣離子增加、Bax/Bcl-2的比例升高，促進(jìn)Cyt c的釋放及激活caspase-9和caspase-3，最終誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SH-SY5Y）的凋亡。

3 干擾腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)

人體細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)保證著生命活動(dòng)的正常運(yùn)行，它可以協(xié)調(diào)不同細(xì)胞的行為、代謝及功能，同時(shí)也被認(rèn)為是細(xì)胞從正常轉(zhuǎn)化到癌變的過程中能被癌基因或腫瘤抑制基因所控制的一種細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外信號(hào)傳遞過程。

3.1 TNF-α信號(hào)傳導(dǎo)通路

Shukla等[19]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可阻滯前列腺癌PC-3細(xì)胞的TNF-α信號(hào)傳導(dǎo)，通過下調(diào)細(xì)胞核內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）反應(yīng)基因 NF-κB/p65 和 NF-κB/p50 的核轉(zhuǎn)錄從而抑制NF-κB的活化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。腫瘤壞死因子家族新成員-凋亡素2配體/腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（Apo2L/TRAIL）可以選擇性的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，Oishi等[20]發(fā)現(xiàn)芹菜素通過結(jié)合腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)移酶2（ANT2）蛋白上調(diào)后轉(zhuǎn)錄水平死亡受體5（DR5）的表達(dá)從而誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞LNCAP/DU145的Apo2L/TRAIL凋亡的發(fā)生。

3.2 β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路

Shukla等[21]又發(fā)現(xiàn)芹菜素可通過抑制β-catenin信號(hào)通路途徑，上調(diào)TRAMP鼠背外側(cè)前列腺組織的E-cadherin蛋白的表達(dá)，并降低核內(nèi)β-catenin蛋白的表達(dá)及其下游因子c-Myc和cyclin D1蛋白的表達(dá)而產(chǎn)生抑制前列腺癌作用。

3.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）信號(hào)傳導(dǎo)通路

Shukla等[22]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可通過上調(diào)IGF結(jié)合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）的表達(dá)，同時(shí)IGF-I的表達(dá)，抑制22RV1前列腺癌裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。另外，又通過灌胃芹菜素于前列腺癌裸鼠移植瘤，發(fā)現(xiàn)芹菜素可IGF-Ⅰ受體（IGF-IR）的自身磷酸化及抑制AKT的磷酸化，從而進(jìn)一步抑制了GSK-3β磷酸化及cyclin D1的表達(dá)，升高p27/kip1的表達(dá)而產(chǎn)生抑制移植瘤的生長(zhǎng)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用[23]。

3.4 絲裂原活化蛋白（MAP）激酶（MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)通路

MAPK屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶類，包括MAPK的激酶（MEK）、MEK 的激酶（MEKK）、ERK1/2 及 p38 絲裂原活化蛋白激酶等。Vargo等[16]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可以通過降低ERK中MAPK的磷酸化和內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸的磷酸化，從而抑制胸腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

4 抑制腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞可以分泌多種促血管生成因子促進(jìn)新血管的形成，血管生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)有著重要的作用，大量毛細(xì)血管的形成不僅可以促使腫瘤細(xì)胞從血液中獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)自身迅速生長(zhǎng)，還可以促使腫瘤細(xì)胞隨著血流擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，從而為腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移至體內(nèi)其他器官、組織提供良好的機(jī)會(huì)。因此通過抑制腫瘤新血管的生成，切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，阻滯腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，不但可以抑制腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng)并能減少腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。

已知血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是促血管生成因子。①肺癌：Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素干預(yù)肺癌細(xì)胞A549后，肺癌細(xì)胞的增殖受到抑制，而且細(xì)胞中HIF-1α的表達(dá)降低，而VEGF的轉(zhuǎn)錄激活也受到抑制，另外，芹菜素的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也提示芹菜素可以抑制抑制瘤的生長(zhǎng)，且瘤體組織中的HIF-1α與VEGF的表達(dá)均減少。②前列腺癌、卵巢癌：Fang等[25]及Mirzoeva等[26]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可以通過誘導(dǎo)p53基因的表達(dá)和激活PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制HIF-1α的釋放，降低前列腺癌和卵巢癌細(xì)胞中VEGF基因的轉(zhuǎn)錄，從而減少了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。③乳腺癌：Lee等[27]研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素通過干擾PI3/K信號(hào)通路、減弱整合素β4的功能及降低肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的產(chǎn)生，從而阻滯乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的侵襲性生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。

5 抗氧化作用

活性氧的損傷作用及抗氧化功能不全與腫瘤的發(fā)生密不可分。活性氧可以對(duì)DNA產(chǎn)生損傷，損傷后的DNA未修復(fù)或未能正確修復(fù)將會(huì)引起細(xì)胞發(fā)生突變，如果突變發(fā)生于某些重要的基因（抑癌或原癌基因）則會(huì)形成腫瘤。一氧化氮（NO）可以和自由基反應(yīng)生成有高損傷活性的氧化腈，另外，NO本身也是一種自由基，高水平的NO也能夠引起DNA的損傷和基因的突變。

5.1 芹菜素是一種很強(qiáng)的金屬離子螯合劑

過渡金屬銅和鐵均是許多自由基產(chǎn)生過程的 “催化劑”，銅離子及亞鐵離子均能介導(dǎo)脂質(zhì)的過氧化，如果鐵缺乏，脂質(zhì)過氧化損傷會(huì)加重，而銅超氧化物酶的活性中心結(jié)構(gòu)，具有催化超氧陰離子成為氧與過氧化氫的能力，可以避免超氧陰離子損傷細(xì)胞。Topcu等[28]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可以螯合亞鐵離子，并降低了脂質(zhì)過氧化引起的損傷，而Baltrusaityte等[29]研究結(jié)果顯示，芹菜素不僅可以與鐵離子螯合，而且還可以與銅離子螯合。

5.2 芹菜素可以直接清除自由基

眾多自由基種類中危害最強(qiáng)的包括羥自由基、超氧陰離子和脂質(zhì)過氧化物等。Topcu等[28]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可以清除脂質(zhì)過氧化物和超氧陰離子，而Baltrusaityte等[29]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可以清除脂質(zhì)過氧化和自由基正離子。

5.3 芹菜素可以抑制NO的生成

有研究證明芹菜素可以抑制巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的轉(zhuǎn)錄激活，減少巨噬細(xì)胞表達(dá)iNOS蛋白質(zhì)，下調(diào)iNOS mRNA的表達(dá)，最終抑制NO的生成。

5.4 芹菜素可以減少DNA的氧化損傷

芹菜素對(duì)自由基引起的DNA氧化性損傷有顯著抑制作用。Kanazawa等[30]通過體外培養(yǎng)細(xì)胞，比較不同黃酮類物質(zhì)對(duì)肝癌細(xì)胞（HepG2）細(xì)胞核內(nèi)DNA氧化損傷的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)槲皮素和蘆丁對(duì)細(xì)胞核內(nèi)DNA氧化損傷的保護(hù)作用均弱于芹菜素。

綜上所述，尋找高效、低毒的天然抗腫瘤藥物已成為當(dāng)今腫瘤治療研究的主要方向。芹菜素因其天然、來(lái)源豐富、毒副作用小等特點(diǎn)廣受關(guān)注，其在抗腫瘤作用方面的研究更是深入到了一個(gè)全新的水平。雖然芹菜素在抗腫瘤作用主要機(jī)制上的研究已經(jīng)做了大量的工作了，但其對(duì)腫瘤的作用研究尚處于體外試驗(yàn)和動(dòng)物模型階段，對(duì)于芹菜素是否能夠進(jìn)入與人類腫瘤密切相關(guān)的臨床應(yīng)用及對(duì)人體應(yīng)用的安全性、副作用等還有待于進(jìn)一步研究。

[1]Patel D，Shukla S，Gupta S.Apigenin and cancer chemoprevention：progress，potential and promise （review）[J].Int J Oncol，2007，30（1）：233-245.

[2]潘倫，徐溢.芹菜素抗腫瘤作用的研究狀態(tài)[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2009，7（12）：57-58.

[3]Choi EJ，Kim GH.Apigenin causes G（2）/M arrest associated with the modulation of p21 （Cip1）and Cdc2 and activates p53-dependent apoptosis pathway in human breast cancer SK-BR-3 cells[J].J Nutr Biochem，2009，20（4）：285-290.

[4]劉博文，張斌，張?jiān)拢?芹菜素誘導(dǎo)乳腺癌T47D細(xì)胞系p53依賴性凋亡及 G2/M 期阻滯[J].中國(guó)腫瘤臨床，2012，39（6）：315-317.

[5]Kobayashi T，Nakata T，Kuzumaki T.Effect of flavonoids on cell cycle progression in prostate cancer cells [J].Cancer Lett，2002，176（1）：17-23.

[6]Gupta S，Afaq F，Mukhtar H.Selective growth-inhibitory，cell-cycle deregulatory and apoptotic response of apigenin in normal versus human prostate carcinoma cells [J].Biochem Biophys Res Commun，2001，287（4）：914-920.

[7]Shukla S，Gupta S.Apigenin-induced prostate cancer cell death is initiated by reactive oxygen species and p53 activation [J].Free Radic Biol Med，2008，44（10）：1833-1845.

[8]杜俊瑤，辛彥.芹菜素抑制人卵巢癌CAOV3細(xì)胞增殖的研究[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2007，23（5）：374-374.

[9]Zheng PW，Chiang LC，Lin CC.Apigenin induced apoptosis through p53-dependent pathway in human cervical carcinoma cells[J].Life Sci，2005，76（12）：1367-1379.

[10]Wang W Heideman L，Chung CS，et al.Cell-cycle arrest at G2/M and growth inhibition by apigenin in human colon carcinoma cell lines[J].Mol Carcinog，2000，28（2）：102-110.

[11]Ujiki MB，Ding XZ，Salabat MR，et al.Apigenin inhibits pancreatic cancer cell proliferation through G2/M cell cycle arrest[J].Mol Cancer，2006，5：76.

[12]Casagrande F，Darbon JM.Effects of structurally related flavonoids on cell cycle progression of human melanoma cells：regulation of cyclin-dependent kinases CDK2 and CDK11 [J].Biochemical pharmacology，2001，61（10）：1205-1215.

[13]Choi EJ，Kim GH.Apigenin induces apoptosis through a mitochondria/caspase-pathway in human breast cancer MDA-MB-453 cells[J].J Clin Biochem Nutr，2009，44（3）：260-265.

[14]Khan TH，Sultana S.Apigenin induces apoptosis in Hep G2cells：possible role of TNF-alpha and IFN-gamma [J].Toxicology，2006，217（2-3）：206-212.

[15]胡太平，曹建國(guó).芹菜素誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞凋亡作用及機(jī)制研究[J].國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2007，27（1）：6-10.

[16]Vargo MA，Voss OH，Poustka F，et al.Apigenin-induced-apoptosis is mediated by the activation of PKC δ and caspases in leukemia cells[J].Biochem pharm，2006，72（6）：681-692.

[17]Lu HF，Chie YJ，Yang MS，et al.Apigenin induces caspase-dependent apoptosis in human lung cancer A549 cells through Bax-and Bcl-2-triggered mitochondrial pathway [J].Int J Oncol，2010，36（6）：1477-1484.

[18]Das A，Banik NL，Ray SK.Mechanism of apoptosis with the involvement of calpain and caspase cascades in human malignant neuroblastoma SH-SY5Y cells exposed to flavonoids [J].Int J Cancer，2006，119（11）：2575-2585.

[19]Shukla S，Gupta S.Suppression of constitutive and tumor necrosis factor alpha-induced nuclear factor （NF）-kappa B activation and induction of apoptosis by apigenin in human prostate carcinoma PC-3 cells：correlation with down-regulation of NF-kappaB-responsive genes[J].Clin Cancer Res，2004，10（9）：3169-3178.

[20]Oishi M，Iizumi Y，Taniguchi T，et al.Apigenin Sensitizes Prostate Cancer Cells to Apo2L/TRAIL by Targeting Adenine Nucleotide Translocase-2[J].PLoS One，2013，8（2）：e55922.

[21]Shukla S，MacLennan GT，F(xiàn)lask CA，et al.Blockade of β-catenin signaling by plant flavonoid apigenin suppresses prostate carcinogenesis in TRAMP mice[J].Cancer Res，2007，67（14）：6925-6935.

[22]Shukla S，Mishra A，F(xiàn)u P，et al.Up-regulation of insulin-like growth factor binding protein-3 by apigenin leads to growth inhibition and apoptosis of 22Rv1 xenograft in athymic nude mice[J].FASEB J，2005，19（14）：2042-2044.

[23]Shukla S，Gupta S.Apigenin suppresses insulin-like growth factor I receptor signaling in human prostate cancer：an In vitro and In vivo study[J].Mol Carcinog，2009，48（3）：243-252.

[24]Liu LZ，F(xiàn)ang J，Zhou Q，et al.Apigenin inhibits expression of vascular endothelial growth factor and angiogenesis in human lung cancer cells：implication of chemoprevention of lung cancer[J].Mol Pharmacol，2005，68（3）：635-643.

[25]Fang J，Zhou Q，Liu LZ，et al.Apigenin inhibits tumor angiogenesis through decreasing HIF-1α and VEGF expression[J].Carcinogenesis，2006，28（4）：858-864.

[26]Mirzoeva S，Kim ND，Chiu K，et al.Inhibition of HIF-1 alpha and VEGF expression by the chemopreventive bioflavonoid apigenin is accompanied by Akt inhibition in human prostate carcinoma PC3-M cells[J].Mol Carcinog，2008，47（9）：686-700.

[27]Lee WJ，Chen WK，Wang CJ，et al.Apigenin inhibits HGF-promoted invasive growth and metastasis involving blocking PI3K/Akt pathway and beta 4 integrin function in MDA-MB-231 breast cancer cells[J].Toxicol Appl Pharmacol，2008，226（2）：178-191.

[28]Topcu G，Ay M，Bilici A，et al.A new flavone from antioxidant extracts of Pistacia terebinthus [J].Food Chemistry，2007，103 （3）：816-822.

[29]Baltrusaityte V，Venskutonis PR，Ceksteryte V.Radical scavenging activity of different floral origin honey and beebread phenolic extracts[J].Food Chemistry，2007，101（2）：502-514.

[30]Kanazawa K，Uehara M，Yanagitani H，et al.Bioavailable flavonoids to suppress the formation of 8-OHdG in HepG2 cells [J].Arch Biochem Biophys，2006，455（2）：197-203.