拉米夫定阻斷乙肝母嬰傳播效果及安全性評價

王瑋 楊宏偉 髙荷 王海波

·論著·

拉米夫定阻斷乙肝母嬰傳播效果及安全性評價

王瑋 楊宏偉 髙荷 王海波

目的探討孕期抗病毒治療對乙肝母嬰傳播的阻斷效果及安全性。方法將2011年1月至2012年12月收治的妊娠合并乙肝患者63例分為治療組(n=35)和對照組(n=28)。治療組自孕28周至分娩后4周給予口服拉米夫定治療，對照組孕期未采用任何抗病毒治療。2組分娩的新生兒均按照常規程序接受HBIG和重組乙肝疫苗主、被動聯合免疫。檢測兩組孕婦治療前、分娩前及治療結束后4周血清ALT、HBV-DNA水平及新生兒出生24 h、12月齡時乙肝血清標志物和發育情況。結果治療組分娩前HBV-DNA水平顯著降低，肝功能復常率顯著升高，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組新生兒出生24 h、12月齡時HBsAg、HBeAg、HBV-DNA陽性率顯著降低，HBsAb陽性率、阻斷率顯著升高，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)；2組治療過程中均未發生妊娠并發癥及不良反應。結論孕期采用拉米夫定抗病毒治療能夠顯著減低HBV母嬰傳播風險，且安全性高。

拉米夫定；乙型肝炎；垂直傳播；阻斷

乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)宮內傳播是造成慢性乙肝感染的重要途徑。乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗聯合免疫接種措施的普及雖然大大減低了母嬰傳播風險，但仍有1%～14%的新生兒由于母體HBV-DNA載量高等原因未能獲得免疫保護[1]。因此，有效抑制HBV復制、降低HBV-DNA水平是減低宮內感染、提高母嬰阻斷成功率的重要手段。研究顯示，拉米夫定能夠顯著降低病毒載量，阻斷母嬰傳播，但對其療效及安全性尚存在不一致結論[2]。本文對妊娠合并HBV感染孕婦采用拉米夫定治療，并對新生兒進行12個月追蹤隨訪，觀察了拉米夫定阻斷HBV母嬰垂直傳播的療效及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2012年12月于我科住院治療的HBsAg陽性孕婦63例及其分娩的新生兒63例。入選標準：(1)孕婦HBsAg持續陽性≥6個月；(2)所有患者均未服用激素、免疫調節劑或其他抗病毒藥物；(3)無先兆流產、早產及保胎史；(4)無HIV或其他類型肝炎病毒感染；(5)無嚴重心腦血管、呼吸、消化等系統疾病。根據患者意愿分為治療組(n=35)和對照組(n=28)。2組年齡、孕周、孕次、肝功能、分娩方式等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法：治療組：自孕28周開始至分娩后4周口服拉米夫定，100 mg/次，1次/d；對照組：孕期未接受任何抗病毒治療。分娩后2組新生兒均給予乙肝主、被動聯合免疫，即出生24 h內注射HBIG 200 U(200 U/瓶，石家莊以嶺藥業股份有限公司)，并于0、1、6月齡接種酵母重組乙肝疫苗10 μg(10 μg/0.5 ml，石家莊以嶺藥業股份有限公司)，共3次。

1.2.2 檢測方法：所有孕婦于治療前、分娩前、治療結束后4周以及新生兒出生24 h、12月齡時采集靜脈血，采用全自動生化分析儀測定肝功能，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)和熒光定量PCR法檢測HBsAg、HBeAg、HBsAb及HBV-DNA水平，試劑盒由上海生工生物工程有限公司及美國Promega公司提供，嚴格參照說明書操作。

1.2.3 觀察指標及判定標準：密切觀察2組孕婦肝功能、血清HBV-DNA水平、妊娠并發癥(流產、早產、死胎、畸胎等)發生情況及新生兒HBV血清標志物、生長發育情況。新生兒12月齡時血清HBsAg或HBV-DNA陽性為母嬰阻斷失敗，HBsAb陽性為母嬰阻斷成功。

2 結果

2.1 2組孕婦HBV-DNA水平比較 2組治療前HBV-DNA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后治療組HBV-DNA水平顯著降低，與治療前及對照組分娩前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療結束后4周HBV-DNA水平顯著升高，與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，對照組各階段HBV-DNA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組孕婦HBV-DNA水平比較

組別HBV-DNA治療前分娩前治療后4周治療組(n=35)8.1±1.43.2±0.5*#8.0±1.3對照組(n=28)7.9±1.37.6±1.47.7±1.5

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 2組肝功能比較 治療組和對照組分娩前分別有32例、8例患者ALT恢復正常，肝功能復常率分別為91.4%(32/35)、28.6%(8/28)，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 2組新生兒HBV血清標志物、HBV-DNA陽性率及阻斷率比較 治療組新生兒出生后24 h、12月齡時HBsAg、HBeAg、HBV-DNA陽性率顯著降低，HBsAb陽性率、阻斷率顯著升高，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組新生兒HBV血清標志物、HBV-DNA陽性率及阻斷率比較 例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 2組妊娠并發癥、不良反應比較 2組均未發生流產、早產、產后出血及產褥感染等妊娠并發癥，未出現肝腎功能損害等藥物不良反應，隨訪1年過程中未見新生兒先天性畸形，生長發育良好。

3 討論

孕期進行快速有效的抗病毒治療是減低母體HBV載量及胎兒HBV感染率的關鍵。拉米夫定是目前公認的胞嘧啶核苷類抗病毒藥物，對HBV復制具有強效抑制作用，不僅能夠明顯降低乙肝患者HBV-DNA水平，還能夠逆轉患者血清高水平的ALT、AST含量，從而延緩肝臟炎癥及纖維化進程。但國內有學者認為，拉米夫定作為妊娠C類藥物對母嬰雙方安全性的影響尚需大量循證醫學證據證實[3]。最新研究顯示，接受拉米夫定治療的92例孕婦中僅1例出現肌酸激酶升高，妊娠期糖尿病(6/72，8.3%)、流產(11/95，11.6%)、胎膜早破(8/72，11.1%)、早產(5/72，6.9%)等妊娠并發癥發生率與正常和未接受拉米夫定治療的慢性HBV感染孕婦比較差異無統計學意義(P>0.05)；另外，新生兒先天性異常發生情況也沒有明顯增加，提示拉米夫定用于阻斷HBV母嬰傳播對于母嬰雙方均安全有效[4]。

本研究采用拉米夫定抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播35例，治療組孕婦自孕28周至分娩后4周給予口服拉米夫定100 mg，所有新生兒出生后接受乙肝主、被動聯合免疫措施。通過檢測孕婦及新生兒血清乙肝表面標志物及HBV-DNA水平，結果發現，治療組孕婦分娩前HBV-DNA水平與治療前和對照組分娩前比較顯著降低，且新生兒出生后24 h、12月齡時血清HBsAg、HBeAg、HBV-DNA陽性率較對照組顯著降低，HBsAb較對照組顯著升高，并未發生妊娠并發癥及藥物不良反應，提示拉米夫定抗病毒治療能夠顯著降低HBV垂直傳播率，且對母嬰雙方都是安全的。

目前對拉米夫定抗病毒治療的時機尚未有一致結論。大多數研究選擇在妊娠28～32周使用拉米夫定治療，并不提倡妊娠早期或全程用藥，這主要是由于長期應用抗病毒藥物易導致HBV變異從而影響治療效果[5]。周冬生等[6]研究發現，孕20周使用拉米夫定干預的嬰兒HBV感染率較孕28周低，作者認為應盡早干預以提高阻斷效果。但有關不同孕期拉米夫定干預效果比較的研究較少，故無法判斷究竟哪個孕期使用拉米夫定效果最佳，尚需進一步研究證實。

總之，孕晚期應用拉米夫定降低孕婦HBV-DNA水平，結合新生兒常規免疫措施能夠對HBV感染孕婦所產新生兒起到最大程度的保護作用，且無明顯不良反應。

1 Wong F,Pai R,Van Schalkwyk J,et al.Hepatitis B in pregnancy:a concise review of neonatal vertical transmission and antiviral prophylaxis.Ann Hepatol,2014,13:187-195.

2 Pan CQ,Lee HM.Antiviral therapy for chronic hepatitis B in pregnancy.Semin Liver Dis,2013,33:138-146.

3 繆曉輝.慢性乙型肝炎抗病毒治療方面值得探討的一些問題.肝臟,2006,11:230-231.

4 Yi W,Liu M,Cai HD.Safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis B in early pregnancy.World J Gastroenterol,2012,18:6645-6650.

5 孫娜，李小青，戰寒秋.拉米夫定在妊娠合并慢性乙型肝炎患者中的安全性研究.中國藥學雜志，2012，47:1457-1458.

6 周冬生，林秋香，蔣就喜.不同孕期拉米夫定阻斷HBV母嬰傳播的效果觀察.海南醫學，2013，24:3155-3157.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.036

075000 河北省張家口市傳染病醫院肝病科

R 512.62

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1002-7386(2014)15-2325-02

2014-01-06)