磷酸肌酸鈉對胃癌手術后疲勞綜合征患者血清炎性因子和hs-CRP的影響及意義

許夕霞 檀碧波 呂景霞 王玲玲 趙雪峰 李勇

·論著·

磷酸肌酸鈉對胃癌手術后疲勞綜合征患者血清炎性因子和hs-CRP的影響及意義

許夕霞 檀碧波 呂景霞 王玲玲 趙雪峰 李勇

目的觀察磷酸肌酸鈉對胃癌術后疲勞綜合征的患者療效及對免疫功能的影響。方法胃癌患者165例，隨機分為治療組85例和對照組80例。治療組在手術全麻后及手術后1～3 d靜脈滴注磷酸肌酸鈉，對照組靜脈滴注等容積0.9%氯化鈉溶液。2組術后均給予腸內、腸外營養的常規治療。觀察2組癥狀改善情況，記錄2組術前及術后第1、3、5、9天疲勞評分(VAS評分)，檢測術前及手術后1、3、5、9 d白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平。結果2組患者術后VAS評分較術前顯著升高，但治療組升高的程度低于對照組(P<0.05)。術后血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平均顯著升高，但治療組低于對照組，且恢復更快(P<0.05)。結論磷酸肌酸鈉能夠明顯減輕胃癌術后疲勞綜合征，改善患者免疫狀況，這與磷酸肌酸鈉能減輕患者術后應激狀態有關。

腫瘤癌；磷酸肌酸鈉；術后疲勞綜合征；炎性因子；超敏C-反應蛋白

胃癌目前是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，手術是治療胃癌的最重要的手段。由于胃癌手術創傷較大，易發生術后疲勞綜合征(postoperative fatigue syndrome,POFS)。POFS是指大中型手術后患者出現的疲勞狀態，持續時間不定，主要表現為肌肉無力、疼痛，睡眠質量差，注意力不集中，行為與思維缺乏主動性等一系列臨床表現[1,2]。POFS明顯延長患者術后康復的時間，直接影響手術后生活質量，是手術后恢復期間常見并發癥。有研究發現磷酸肌酸鈉可改善細胞代謝，對手術后認知功能有利[3,4]。為探討磷酸肌酸鈉對胃癌POFS的效果及機制，本研究選取于我科手術的胃癌患者應用磷酸肌酸鈉進行治療，觀察該藥治療胃癌POFS的療效，并對患者的血清炎性因子(IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)進行檢測，并對臨床意義進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年7月至2013年5月在我科行胃癌根治性切除的手術患者165例，男104例，女61例；年齡25～72歲，平均年齡(59±12)歲。所有入選病例均有明確的手術指征，術前有臨床、病理學及影像學依據。排除嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全；糖尿病、甲狀腺功能亢進等代謝性疾病、免疫系統疾病及應用免疫抑制劑等患者、無急性炎癥、術前未行放化療者。患者隨機分為治療組85例和對照組80例。所有病例簽署知情同意書。2組一般情況具有均衡性。

1.2 治療方法 治療組手術全麻后將磷酸肌酸鈉2 g(石家莊以嶺藥業)溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注；對照組靜脈滴注等容積0.9%氯化鈉溶液。手術后第1～3天治療組繼續給與磷酸肌酸鈉2 g、0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注；對照組靜脈滴注等容積0.9%氯化鈉溶液。2組患者術后均給予腸內、腸外營養等常規治療。

1.3 觀察指標 應用視覺模擬疲勞尺(VAS)觀察POFS情況：由經過系統訓練的相同人員在術前、術后第1、3、5、9天對患者術后的疲勞程度做出評估。無疲勞:1～2 分，感覺及睡眠尚可，活動過多時疲乏；輕度疲勞: 3～5分，日常活動及睡眠不受影響，偶爾能稍用力活動；較疲勞: 6～8 分，部分日常活動受限，散步、爬樓梯時乏力，睡眠增多；極度疲勞: 9～10分，日常活動均不能進行，極需睡眠。

1.4 血清炎性因子及免疫球蛋白檢測 病例在術前1 d、術后第1、3、5、9天晨起空腹抽取靜脈血5 ml，檢測血清中hs-CRP、白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平。其中hsCRP、IgA、IgG、IgM使用全自動特定蛋白分析儀BNⅡ檢測；IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測。ELISA試劑盒購自美國RB公司，板內、板間變異系數均<10%，嚴格依據試劑盒的說明書操作，ALISEI全自動酶標儀讀取結果。

2 結果

2.1 2組疲勞評分情況 2組術前VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)，2組術后第1、3、5、9天VAS評分均較術前明顯提高，但術后第3、5、9天治療組較對照組提高程度低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組疲勞評分(VAS評分)比較 分

注：與術前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 2組炎性因子水平比較 2組術前炎性因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組術后血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著升高，術后第3天開始下降，術后第9天治療組的IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平與術前比較差異無統計學意義(P>0.05)，而對照組IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平仍明顯高于術前(P<0.05)。術后第3天IL-2、IL-6、TNF-α水平低于對照組，術后第5天、第9天治療組IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組炎性因子水平比較

組別IL-2IL-6IL-8TNF-α治療組(n=85) 術前1d42±916±622±1130±10 術后第1天102±11*127±16*# 123±15*# 148±16*# 術后第3天73±11*# 88±10*# 95±11* 101±13*# 術后第5天59±10*#48±8*# 45±10*#31±11# 術后第9天43±8# 17±6# 21±9#31±11#對照組(n=80) 術前1d42±917±623±1131±10 術后第1天104±14*196±20*147±16*201±21* 術后第3天87±11*134±16*96±12*153±19* 術后第5天70±10*86±10*50±11*58±19* 術后第9天51±9*39±10*28±10*49±15*

注：與術前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 2組hs-CRP水平比較 2組hs-CRP水平在手術前無明顯差異；手術后2組血清中hs-CRP均明顯升高，自第3天逐漸下降，治療組術后hs-CRP于第9天恢復至術前水平，而對照組hs-CRP術后第9天仍高于對照組(P>0.05)。2組術后hs-CRP水平相比，治療組均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組hs-CRP水平比較

組別 時間hs-CRP治療組(n=85)術前1d1.12±0.52術后第1天2.49±0.74*#術后第3天1.89±0.67*#術后第5天1.33±0.59*#術后第9天1.16±0.48#對照組(n=80)術前1d1.11±0.49術后第1天2.82±0.93*術后第3天2.11±0.75*術后第5天1.94±0.71*術后第9天1.35±0.61*

注：與術前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

大多數患者在胃癌根治性切除術后出現疲勞、倦怠、乏力、注意力不集中、缺乏主動活動等一系列癥狀，即POFS。其原因是手術創傷導致患者機體代謝功能紊亂，破壞了機體的免疫功能，繼發炎性反應，且癌癥患者本身一般狀況較差、免疫功能低下、對手術的耐受性較差而引起的。目前，POFS機制不明，影響因素眾多，免疫功能失調是其中重要原因[5]。

磷酸肌酸鈉是一種心肌保護劑，可以緩解肌肉中酸性物質的突然增高，合成能量，刺激生長激素分泌[6]。但術前預防性及術后持續應用磷酸肌酸鈉是否可以緩解患者POFS癥狀筆者尚未見報道。

胃癌根治術后可繼發全身的炎性反應，炎性因子大量分泌，巨噬細胞分泌IL-6，TNF-α增加，淋巴細胞、內皮細胞等能在不同條件下產生IL-6。TNF-α能夠刺激內皮細胞分泌IL-8并促進中性粒細胞、巨噬細胞在損傷部位聚集，激活的吞噬細胞能直接分泌IL-8，增加的IL-8能進一步加重組織損傷。IL-8還能誘導多種白細胞趨化運動，激活中性粒細胞促進細胞脫顆粒，破壞內皮細胞基底膜的完整性和促進中性粒細胞跨內皮細胞游走[7]。這些炎性因子的釋放與手術的創傷刺激密切相關。IL-2 是T細胞生長因子，能增強T細胞的殺傷活性[8,9]。本研究中，治療組和對照組術后血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著升高，對照組IL-2、IL-6、TNF-α水平明顯高于治療組，術后第3天炎性因子水平開始下降，術后第9天治療組的IL-2、IL-6、TNF-α水平基本恢復至術前水平，對照組高于治療組，而IL-8水平2組均基本恢復到術前水平，無明顯差異。結果證明胃癌患者手術前后應用磷酸肌酸鈉能有效的抑制炎性因子IL-2、IL-6、TNF-α的釋放，對術后的炎性反應有抑制作用，使患者的手術后一系列疲勞癥狀得到緩解。可見，磷酸肌酸鈉對于患者術后的康復、疲勞綜合征的緩解有重要作用。

hs-CRP是機體受到組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性相蛋白，在炎癥開始數小時就升高，隨著病變消退、組織、結構和功能的恢復降至正常水平[10,11]。hs-CRP是一項敏感的炎性反應性指標，其水平變化與手術帶來的創傷程度成正比。本研究發現術后第1天，治療組與對照組血清hs-CRP的水平與手術前相比均明顯升高，而且對照組高于治療組，隨后逐漸下降，術后第9天治療組降至正常。應用磷酸肌酸鈉的治療組炎性反應弱于對照組，可見磷酸肌酸鈉改善了機體的免疫功能，通過調節hs-CRP水平對機體的炎性反應有抑制作用。

綜上所述，本研究發現胃癌術后患者常有疲勞綜合征存在，應用磷酸肌酸鈉可以改善機體的免疫狀態，減輕術后全身的炎性反應，有效緩解POFS癥狀，對患者術后的康復起到積極的作用。

1 Zargar-Shoshtari K,Paddison JS,Booth RJ,et al.A prospective study on the influence of a fast-track program on postoperative fatigue and functional recovery aftermajor colonic surgery.J Surg Res,2009,154: 330-335.

2 Pomazkin VI.Syndrome of postoperative fatigue.Vestn Khir Imll Grek，2010，169: 117-119.

3 徐康清,楊李軒,陳慕瑤,等.磷酸肌酸鈉對顱腦手術患者術后早期認知功能障礙的影響.中國實用醫藥,2011,6: 3-5.

4 高晶,周偉,呂國義.磷酸肌酸鈉對老年全麻患者術后認知功能的影響.中國老年學雜志，2012,32: 4407-4408.

5 Sabnani I,Zucker MJ,Tsang P,et al.Clonal T-large granular lymphocyte

proliferation in solid organ transplant recipients.Transplant Proc,2006,38:3437-3440.

6 劉藝,徐衛娟,柯麗,等.磷酸肌酸減少大鼠缺血再灌注心肌細胞凋亡及自噬泡的數量.基礎醫學與臨床,2013,33: 864-867.

7 Kim MJ,Hong JY,Lee KE,et al.Effect of cholesterol depletion on interleukin-8 production in human respiratory epithelial cells.Allergy Asthma Immunol Res.2013,5:402-408.

8 Mahmud SA,Manlove LS,Farrar MA.Interleukin-2 and STAT5 in regulatory T cell development and function.JAKSTAT,2013,2:e23154.

9 高霏,卞濤.白介素2誘導的T細胞激酶與T細胞及相關炎癥免疫性疾病的研究進展.中華哮喘雜志,2010,4:299-303.

10 Gaughan DM,Christiani DC,Hughes MD,et al.High hsCRP is associated with reduced lung function in structural firefighters.Am J Ind Med,2014,57:31-37.

11 李懷祥,唐朝貴.冠心病患者肺炎衣原體感染與血清超敏C反應蛋白及白介素-6表達的相關性研究.中華醫院感染學雜志,2013,23:972-974.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.11.043

050011 石家莊市，河北醫科大學第四醫院外三科

李勇，050011 河北醫科大學第四醫院；

E-mail：li_yong_hbth@126.com

R 735.2

A

1002-7386(2014)11-1702-03

2013-12-11)