替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌的比較分析

梁云 鄒秀珍

·論著·

替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌的比較分析

梁云 鄒秀珍

目的探討替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌的近期療效及安全性。方法54例晚期胃癌患者隨機分為觀察組和對照組，每組27例。觀察組采用替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑進行治療，對照組采用FOLFOX4方案進行治療，比較2組的近期療效和毒副反應。結果2組患者近期療效差異無統計學意義(P>0.05)，主要不良反應以血液學毒性反應和消化系統反應為主，對照組患者惡心、嘔吐發生率明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組患者改善情況優于對照組(P<0.05)。結論替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌均較為有效，但替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑耐受性稍好，不良反應較輕微，值得推廣和應用。

替吉奧；奧沙利鉑；胃腫瘤，晚期

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，占胃部惡性腫瘤的95%，居消化道腫瘤死亡的第一位[1]。在我國，胃癌的發病率和病死率僅次于肺癌，居第二位[2]。近年來，胃癌發病率呈逐年上升趨勢，由于其起病隱匿，臨床癥狀多不典型，故早期診斷較為困難，多數患者就診時已經發展為胃癌晚期，喪失手術切除機會，即使采取手術切除，切除術后患者的5年生存率僅為30%～40%，因此，目前對不能手術的晚期胃癌及復發性胃癌患者多推薦進行全身化療[3]。錢海龍[4]報道，胃癌對化療相對敏感，但目前對于晚期胃癌化療尚無統一的標準方案。Tanabe等[5]報道，一般認為綜合化療方案優于單一藥物化療。我院采用替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌患者54例，并對兩種方案的近期療效和毒副反應進行比較，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2012年1月我院收治的胃癌患者54例，均經病理學或細胞學檢查確診為晚期胃癌，其中男38例，女16例；年齡28～69歲。病理分型：低分化腺癌26例，中分化腺癌12例，高分化腺癌10例，印戒細胞癌4例，黏液腺癌2例。將患者按照收治時間順序交叉分入替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑組(觀察組)與FOLFOX4方案組(對照組)，每組27例，2組患者年齡、性別比、初復治、病理類型、臨床分期方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選條件 (1)入選前經胃鏡、CT和MRI檢查，檢測到明顯病灶；(2)KPS評分為70～90，預計生存期>3個月；(3)骨髓儲備和心、肝、腎功能正常，無化療禁忌；(4)患者均為術后初治和不能手術初治患者，最后一次治療時間距入組時間需>4周；(5)患者均無中樞神經轉移病灶。

1.3 治療方法 所有患者治療期間常規應用5-羥色胺受體阻斷劑止吐，以及質子泵抑制劑。奧沙利鉑不能用0.9%氯化鈉溶液稀釋，用藥期間禁冷食、冷飲以及接觸冷水。

1.3.1 觀察組：奧沙利鉑(OXA，浙江海正藥業股份有限公司)130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml持續靜脈滴注3 h，第1天。替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司)80 mg/m2，分早晚2次餐后口服，連續使用14 d后停藥7 d，3周重復，21 d為1個周期。

1.3.2 對照組：奧沙利鉑(OXA，浙江海正藥業股份有限公司)130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500ml持續靜脈滴注3 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，第1、2天靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2靜脈推注，第1、2天，5-Fu 600 mg/m2持續靜脈泵入22 h，第1、2天。2周重復1次，14 d為1個周期。

2組患者均在治療2個周期后，對治療效果及不良反應情況進行比較。

1.4 療效評價

1.4.1 療效判定標準：療效評價標準依據世界衛生組織(WHO)抗腫瘤藥物客觀評價標準進行判定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，總有效率為CR+ PR，臨床獲益率為CR+ PR+SD。對于判定為CR 、PR者，4周后再次進行確認，療效評定依據CT及MRI檢查結果[6]。

1.4.2 毒性評價標準：毒性反應采用抗癌藥物不良反應的評價標準NCI-CTC毒性標準分級，分為0～Ⅳ級。

1.4.3 生活質量評價：生活質量以KPS評分標準為指標。改善：治療結束后較治療前評分增加10分以上者。穩定：治療結束后較治療前增加或減少不足10分者。下降：治療結束后較治療前減少10分以上者[3]。

1.5 統計學分析 應用SPSS 16.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較 觀察組總有效率為51.85%，臨床獲益率為81.48%；對照組總有效率為48.15%，臨床獲益率為74.07%，2組總有效率比較，差異無統計學意義(χ2=0.071，P>0.05)，2組臨床獲益率比較，差異無統計學意義(χ2=0.10，P>0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=27，例

2.2 2組患者毒副反應情況比較 患者在化療過程中出現了相關毒副反應，主要以血液學毒性反應和消化系統反應為主，包括惡心嘔吐、腹瀉、白細胞下降、血小板降低、血紅蛋白下降等等，經對癥治療后恢復，未見因化療嚴重不良反應停止治療者，無與化療相關死亡比例。對照組患者惡心、嘔吐發生率明顯高于對照組(P<0.05)，其他毒副反應發生情況差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者毒副反應情況比較 n=27，例

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組患者KPS評分比較 觀察組患者改善情況優于對照組(P<0.05),其他指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者KPS評分比較 n=27，例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

胃癌為常見的惡性腫瘤，對于不能手術、復發以及轉移的進展期胃癌，化療為主要治療手段，對有癥狀的晚期胃癌患者有姑息性治療作用。目前，胃癌尚缺乏金標準化療方案，但近年來的諸多報道均表明，胃癌化療已經取得了較大的進步，特別是一些新藥及新化療方案的出現，均顯示出對胃癌有較強的治療活性，如奧沙利鉑、卡陪他濱、紫杉醇(PTX)、伊立替康(CPT-I1)、以及替吉奧膠囊等等。上述藥物一線治療胃癌的有效率為17%～30%，可使患者的生存期有所延長[4]。金茂林等[7]報道，目前新藥新方案治療進展期胃癌取得了重大進展，且組合出新的方案使客觀緩解率超過40%。

3.1 FOLFOX4方案治療晚期胃癌 FOLFOX4方案由法國學者De.Gramont 設計，為奧沙利鉑、5-Fu及亞葉酸鈣雙周治療方案，是治療結直腸癌的標準方案之一[8]。近年來，關于FOLFOX4方案的報道較為多見[9]，由于其在轉移性結腸癌中療效突出，目前也被引入晚期胃癌的治療。牛奕等[10]報道，5-Fu聯合奧沙利鉑化療是近年來國內外治療進展期胃癌最常用的新方案之一。張惠茹等[11]報道：FOLFOX4方案用于晚期胃癌的治療，有效率較高，可明顯改變患者的生活質量。

奧沙利鉑，別名又稱為草酸鉑，為二氨環乙烷的鉑類化合物，是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗腫瘤藥物，具有廣譜的抗癌活性，作用機制與其他鉑類相似，均以DNA為靶作用部位，由鉑原子與DNA鏈形成交聯來阻斷DNA的復制與轉錄。研究表明，草酸鉑對胃癌、大腸癌、非小細胞肺癌等細胞株及部分鉑類耐藥細菌株有明顯的抑制作用[11,12]。Becouarn等[13]研究表明，草酸鉑與氟尿嘧啶等藥物有協同作用，骨髓抑制輕，且無腎毒性。周衛青[9]報道：奧沙利鉑與順鉑無交叉耐藥，與多種抗腫瘤藥物具有高度協同作用，治療晚期胃癌療效較好。

5-Fu是治療消化道腫瘤的首選藥物，盡管可通過多種途徑、多種代謝產物干擾腫瘤細胞的核酸代謝，但其主要抗癌機制為：在細胞內轉化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-DUMP)后，FDUMP為5-Fu具有抗腫瘤活性的代謝產物，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內胸苷酸合成酶轉化為胸苷酸，干擾DNA的合成，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[14]。但需注意的是：5-Fu服藥有效劑量與中毒量相近[15]，在殺死癌細胞的同時會對正常組織細胞產生較大的傷害，對骨髓及消化道毒性較大。

亞葉酸鈣是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內的活化形式，與5-Fu合用，用于晚期消化道腫瘤的治療，具有增效減毒的作用[16]。

在本文中可以看出，通過FOLFOX4方案治療晚期胃癌，效果較好，總有效率為48.15%，臨床獲益率為74.07%，患者出現的毒副反應以血液及消化系統為主，均可耐受，與張紅宇等[15]報道較為相近。

3.2 替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌 替吉奧膠囊又稱S-1、氟特嗪，是抗腫瘤藥替加氟的一種改進型制劑[17]，最先應用于日本，目前已成為日本治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物。替吉奧膠囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)以及奧替拉西(OXO)組成，三者按摩爾比為1∶0.4∶1制成口服膠囊制劑。其中，FT是5-Fu的前體藥物，進入人體后可在肝臟線粒體P-450代謝酶系的作用下轉化為5-Fu，具有良好的生物利用度。CDHP是二氫嘧啶脫氫酶的可逆競爭性抑制劑，可抑制5-Fu的降解，有助于長時間維持血中及腫瘤組織中的5-Fu的有效濃度，繼而達到有效治療目的。OXO本身無抗腫瘤活性，也不作為藥物單獨使用，其口服吸收后分布于胃腸道黏膜上皮細胞，可選擇性乳清酸磷酸核糖基轉移酶，阻斷5-Fu磷酸化，從而減輕5-Fu引起的胃腸道不良反應。國內外研究報道，患者口服S-1后，5-Fu血藥濃度高于或接近5-Fu持續靜滴后的濃度[18]。

近年來，替吉奧聯合鉑類化療成為治療晚期胃癌的熱點，諸多關于替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的文獻均表明，兩藥合用治療效果較為理想。姜孝娟等[19]報道，奧沙利鉑聯合替吉奧治療21例晚期胃癌患者，總有效率為52.4%，不良反應輕微。本文中采用奧沙利鉑聯合替吉奧治療的觀察組，總有效率為51.85%，與上述文獻相似；與采用FOLFOX4方案的對照組進行比較可見，2組總有效率、臨床獲益率雖無明顯差異(P>0.05)，但觀察組惡心、嘔吐的胃腸道反應發生情況明顯低于對照組，KPS評分改善情況明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，表明替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑耐受性稍好，與邵華等[6]研究一致。

綜上所述，替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌均有較好的效果，不良反應均可耐受，但替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療方案消化道毒性反應更小，且應用方便，患者在家中即可應用，更容易被患者接受，值得推廣應用。

1 孫燕，石元凱主編.臨床腫瘤內科手冊.第5版.北京：人民衛生出版社，2007.476-477.

2 何建萍，易成，李秋，等.替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的臨床觀察.華西醫學，2010，25:1947-1949.

3 繆亞軍，張亮，王亞非.替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的研究.現代腫瘤醫學，2012，20:566-567.

4 錢海龍.替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌療效觀察.內蒙古醫學雜志，2011，43:710-711.

5 Tanabe K，Suzuki T，Tnkumoto N，et al． Combination therapy withdocetaxel and S-1 as a first-line treatment in patients with advancedor recurrent gastric cancer: a retrospective analysis.World J Surg Oncol， 2010，8:40．

6 邵華,孫威,李巖,等.替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑與FOLFOX4 方案對晚期胃癌療效的對比研究.現代腫瘤醫學，2013，21:1273-1276.

7 金茂林,陳強,程鳳岐,等.奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究.中華腫瘤雜志,2003,25:172-174.

8 梁冰,楊家梅,賀新偉.FP方案與FOLFOX4方案治療晚期胃癌.中國保健，2008，16:269-270.

9 周衛青.FOLFOX4方案治療晚期胃癌臨床觀察.腫瘤基礎與臨床,2010,23：485-486.

10 牛奕,董梅,石遠凱,等．FOLFOX4方案治療晚期胃癌臨床研究.癌癥進展雜志，2008，6:299-305.

11 張惠茹,郭衛東,張惠潔.FOLFOX4方案治療晚期胃癌的療效觀察.中國冶金工業醫學雜志,2008,25:270-271.

12 許春妮,閔科,談華陽.替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌23例療效觀察.山東醫藥,2011,51:112.

13 Becouarn Y，Rougier P.Clinical efficacy of oxaliplatin monotherapy: phase Ⅱtrials in advanced colorectal cancer.Semin Oncol,1998，25:23-31.

14 劉永輝，李公春，崔嬌嬌.5-氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物的研究進展.河北化工,2008,3:9-11.

15 張紅宇，吳昌平.奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶治療晚期胃癌.中國腫瘤,2005,14：485-486.

16 鄒浩軍，明亮，李衛平.亞葉酸鈣片劑對腫瘤化療的增效減毒作用.安徽衛生職業技術學院學報,2013,13:50-52.

17 紀媛媛，洪永貴.替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌.腫瘤基礎與臨床,2013,26:249-250.

18 Fujii M． Chemotherapy for advanced gastric cancer ongoing phaseⅢ study of S-1 alone versus S-1 and docetaxel combination( JACCRO GA03 study).Int J Clin Oncol，2008，13:201-205．

19 姜孝娟,胡冰,季楚舒,等.奧沙利鉑聯合替吉奧與FOLFOX4 治療晚期胃癌的比較.安徽醫藥，2012，16:1000-1002.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.11.034

513100 廣東省陽山縣人民醫院

R 735.2

A

1002-7386(2014)11-1683-03

2013-11-18)