他汀對高血壓合并早期腎損害患者的hs-CRP的影響

邊亞 牛素貞 籍子英 賈萬明 王守山 谷新順 孫耀東

·論著·

他汀對高血壓合并早期腎損害患者的hs-CRP的影響

邊亞 牛素貞 籍子英 賈萬明 王守山 谷新順 孫耀東

目的觀察不同劑量的阿托伐他汀對于高血壓合并早期腎損害患者hs-CRP的影響。方法將患者隨機分為小劑量他汀組、常規劑量他汀組、大劑量他汀組和對照組。前3組在規范服用降壓藥物基礎上，分別加服阿托伐他汀鈣片(美國輝瑞公司生產，單劑量20 mg)10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。對照組僅規范服降壓藥物常規治療。療程為6個月，3個月時復查。在研究開始基線、3個月復查時、以及研究結束時均采集記錄以下檢驗指標：ALT、AST、肌酸激酶(CK)、hs-CRP。結果小劑量他汀組在治療3個月時降低hs-CRP水平較治療前無明顯改變，但到6個月時較治療前有所下降，常規劑量、大劑量他汀治療組的hs-CRP水平較對照組均降低(P<0.05)，較治療前均降低(P<0.05)。不良反應輕微。結論阿托發他汀能顯著降低hs-CRP水平，可能具有劑量依賴性。小劑量他汀可能具有時間依賴性。

阿托伐他汀；高血壓；早期腎損害；超敏C-反應蛋白

大量國內外臨床試驗及動物實驗發現他汀藥物除降脂外，還有它的多效性，能夠抑制炎性細胞因子、抗氧化、修復損傷的血管內皮、穩定動脈斑塊、抗血小板聚集、影響凝血機制、調節免疫、改善血流動力學、逆轉心肌重構、抗心律失常、抗心衰、阻止神經內分泌的過度激活等。近年來研究發現，他汀類藥物還具有一定的腎臟保護作用，它的抗炎作用有利于改善腎血流動力學和內皮功能，抑制腎臟單核細胞聚集、系膜細胞增殖和基質的積聚，減輕動脈粥樣硬化，改善腎小球、腎小管缺血，從而減少蛋白尿，改善腎功能[1,2]。國外多個研究表明，他汀改善腎功能是通過抑制炎性反應來發揮作用的[3-5]。在眾多的炎性標志物中，hs-CRP(超敏C-反應蛋白)是最可靠、最易于檢測到的一種。低水平CRP與高血壓、高血脂等心血管事件危險因素密切相關。本研究通過阿托伐他汀對高血壓合并早期腎損害患者的治療，同時觀察hs-CRP的變化，探討不同劑量的阿托伐他汀對于高血壓合并早期腎損害患者hs-CRP的影響，對臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集石家莊市第二醫院2013年1月至2013年10月門診及住院的高血壓合并早期腎損害患者124例，有4例入選者因失訪或因心絞痛發作加服“辛伐他汀”未能完成本次研究，最終有120例患者納入最后統計，其中男63例，女57例。

1.1.1 入選標準：符合《2010年中國高血壓指南》中高血壓診斷標準：收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg。并尿微量白蛋白為30～300 mg/24 h，尿常規蛋白陰性。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)均在正常范圍。

1.1.2 排除標準：①腎病、心功能不全、自身免疫性疾病等。②近1個月有腦卒中病史，近3個月發生急性冠脈綜合征事件。③腎動脈狹(單側狹窄>70%，雙側狹窄>50%)。④入選前2個月來服用他汀藥物者。⑤其他會影響試驗數據的嚴重疾病。

1.2 臨床資料采集及分組、服藥方法 詳細記錄患者病史、各項輔助檢查結果。將患者隨機分為4組，小劑量他汀組男17例，女13例；平均年齡(63.2±7.8)歲；常規劑量他汀組男15例，女15例；平均年齡(65.2±7.3)歲；大劑量他汀組男16例，女14例；平均年齡(66.7±7.9)歲；對照組男15例，女15例；平均年齡(64.1±7.9)歲。前3組在規范服用降壓藥物基礎上，分別加服阿托伐他汀鈣片(美國輝瑞公司生產，單劑量20 mg、10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。對照組僅規范服降壓藥物常規治療。療程為6個月，3個月時復查。每2個月隨訪1次，如出現任何不適及時復診。如出現肝區不適，肝功異常(ALT或AST)高于正常上限3倍，或者CK超出正常上限5倍，均需停止服用阿托伐他汀鈣片，退出研究。在研究開始基線、3個月復查時、以及研究結束時均采集記錄以下檢驗指標：ALT、AST、肌酸激酶(CK)、hs-CRP。4組一般資料比較無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組基礎資料比較

指標對照組小劑量他汀組常規劑量他汀組大劑量他汀組年齡(歲)64.1±7.963.2±7.865.2±7.366.7±7.9男性(%)15(23.8)17(27.0)15(23.8)16(25.4)女性(%)15(26.3)13(22.8)15(26.3)14(24.6)吸煙史(%)6(20)8(26)7(23.3)7(23.3)飲酒史(%)6(20)5(16.6)5(16.6)5(16.6)收縮壓(mmHg)136.43±8.87130.47±13.93134.87±12.24133.03±12.54舒張壓(mmHg)80.00±11.5181.87±12.1382.03±11.9481.27±10.69冠心病(%)7(23.3)8(26)7(23.3)6(20)ACEIORARB(%)14(46.7)17(56.7)16(53.3)16(53.3)鈣離子拮抗劑21(70)20(66.7)22(73.3)21(70)β受體阻滯劑15(50)13(43.3)14(46.7)13(43.3)硝酸脂類(%)7(23.3)8(26)6(20)6(20)hs-CRP(mg/L)4.96±2.074.83±2.114.92±2.214.90±2.16

2 結果

2.1 4組不同時間hs-CRP含量比較 小劑量組在治療3個月時較治療前無明顯改變，但到6個月時較治療前有所下降，常規劑量他汀組、大劑量他汀組hs-CRP水平均較治療前有所下降，對照組hs-CRP水平無明顯變化。小劑量他汀組hs-CRP水平在6個月時較對照組有所下降。3個月及6個月時常規劑量他汀組、大劑量他汀組患者hs-CRP水平均較對照組顯著下降，有統計學意義(P<0.05)。而且，大劑量他汀組患者hs-CRP水平較經常規劑量他汀組顯著降低(P<0.05)。常規劑量他汀組患者hs-CRP水平較劑量他汀組顯著降低(P<0.05)。但是，常規劑量他汀組、大劑量他汀組在治療6個月時降低hs-CRP水平程度并不優于治療3個月時。見表2。

表2 4組不同時間hs-CRP含量比較

時間對照組小劑量他汀組常規劑量他汀組大劑量他汀組起始4.96±2.074.83±2.114.92±2.214.90±2.16治療3個月4.94±2.113.82±1.423.07±1.26*#3.01±1.22*#治療6個月4.92±2.153.60±1.37*#2.95±1.35*#2.32±0.94*#

注：與對照組比較，*P<0.05；與起始比較，#P<0.05

2.2 不良反應 經治療后未發現肝酶及肌酶明顯升高者。無惡心、嘔吐、肌肉酸痛、上腹疼痛、脹滿等癥狀者。

3 討論

CRP是肝臟合成的一種非特異性標志物，表明存在全身性炎性反應。越來越多的證據表明,CRP是與動脈粥樣硬化發生、發展、演變都有關的促炎因子。hs-CRP是血漿中的一種CRP，臨床實驗室采用了超敏感檢測技術，能準確檢測出血液中低濃度的CRP，提高了試驗的靈敏度和準確性。高血壓對腎臟的損傷主要是通過促動脈粥樣硬化產生的，而動脈粥樣硬化其實是一個多種細胞因子及炎性因子參與的炎癥反應過程，hs-CRP是最可靠、最易于檢測到的一種，在高血壓腎臟損害過程中扮演著非常重要的角色。近年來國內外多項研究[3，4，6]均證實他汀能明顯降低CRP水平，下調多種炎性因子表達，起到抑制炎性反應的作用。他汀能夠減輕和逆轉動脈硬化，減少心血管事件及腦血管意外，并且對腎功能有著明顯的保護作用。Bianchi等[7]研究發現阿托伐他汀能減少白細胞介素-6、CRP的釋放，減少高血壓腎損害患者的尿蛋白量。

本研究納入了120名高血壓早期腎損害患者，觀察不同劑量阿托伐他汀對hs-CRP的影響，結果顯示10 mg阿托伐他汀隨時間延長，降低hs-CRP的作用可能越強，40 mg阿托伐他汀較20 mg阿托伐他汀降低hs-CRP水平的作用顯著增強，20 mg阿托伐他汀較10 mg阿托伐他汀降低hs-CRP水平的作用顯著增強，說明阿托伐他汀抑制hs-CRP水平的作用可能與劑量有關，這與Chello等[8]的研究一致。但20 mg阿托伐他汀和40 mg阿托伐他汀組降低hs-CRP水平的作用并沒有隨時間延長而增加。說明常規劑量及大劑量他汀的這種抑制炎性反應最大作用時間可能是在前3個月。具體機制有待于進一步研究。

他汀對hs-CRP有著明顯的抑制作用，而且具有劑量依賴性，也就是劑量越大作用越強，但作用沒有隨時間延長而增大，另外，小劑量他汀可能具有時間依賴性，時間越長，作用越大。目前他汀的應用越來越廣泛，人們也逐漸意識到在心腦腎等重要臟器疾病的發生和發展中，炎癥反應起著決定性的作用，因此，在疾病早期應用他汀適量適時地進行干預，將會對疾病得到顯著的控制，使患者收益最大。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.011

050051 河北省石家莊市第二醫院心內科(邊亞、牛素貞、籍子英、賈萬明、王守山、孫耀東)；河北醫科大學第二醫院心內科(谷新順)

R 544.1

A

1002-7386(2014)10-1471-02

2013-12-08)