左主干病變擇期冠脈搭橋術前應用氯吡格雷的效果和風險

李波 顧承雄 楊俊峰 韋華 李京悻 劉銳 黃信生 李暉 李琴 李海濤

·論著·

左主干病變擇期冠脈搭橋術前應用氯吡格雷的效果和風險

李波 顧承雄 楊俊峰 韋華 李京悻 劉銳 黃信生 李暉 李琴 李海濤

目的評價左冠脈主干狹窄患者擇期非體外循環冠脈搭橋手術術前在應用低分子肝素的基礎上合用氯吡格雷的安全性及有效性。方法對228例左冠脈主干病變施行擇期非體外循環冠脈搭橋的患者進行回顧性分析。根據術前5 d內是否停用氯吡格雷，將患者分為雙聯抗栓組及單純應用低分子肝素組。比較2組患者術前不良心血管事件的發生(死亡、不穩定心絞痛、急性心肌梗死)、主動脈球囊反搏使用，及術后出血的發生情況。結果雙聯抗栓組術前不良心血管事件發生率顯著低于低分子肝素組，前者術后出血量和輸血量略多于后者，但2組之間主動脈球囊反搏使用、術后消化道出血、腦出血、開胸止血發生率、正性肌力藥的使用、監護時間差異無統計學意義(P>0.05)。結論對于左冠脈主干狹窄擬行擇期CABG術患者，在應用低分子肝素抗凝的基礎上，術前5 d內繼續應用氯吡格雷與降低術前心血管事件呈相關性，且不增加嚴重出血風險。

冠脈搭橋術；氯吡格雷；左冠脈主干狹窄

左冠脈主干狹窄的冠心病患者因心肌缺血范圍大，是冠狀動脈搭橋術(CABG)的手術指征之一[1,2]，此類患者應該選擇急診還是擇期手術存在不同的觀點[3,4]。冠脈造影后急診手術雖然有利于盡快重建血運，但急診手術住院死亡率高于擇期冠狀動脈旁路移植術[5,6]。目前，臨床上除了部分藥物難以控制頻繁心絞痛、PCI不成功的左冠脈主干狹窄、合并右冠脈閉塞的左冠脈主干嚴重狹窄等患者因為極易發生猝死需要冠脈造影后急診手術外，多數患者為限期或擇期手術[7]。但擇期手術前需要持續抗凝治療。以往采用單純皮下注射低分子肝素，但在臨床發現容易發生心血管不良事件。然而，目前我國尚無評價對于左冠脈主干病變擇期手術患者采用聯合應用低分子肝素+氯吡咯雷的抗凝方案的研究，本研究旨在通過回顧性分析評價對于左冠脈主干狹窄患者擇期非體外循環CABG患者，術前5 d內在應用低分子肝素的基礎上合用氯吡格雷的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年8月至2011年12月在我科因左冠脈主干狹窄擬行擇期非體外循環CABG的患者228 例。納入標準：冠脈造影示左冠脈主干狹窄≥75%，擬行擇期非體外循環CABG術。如有以下任何一種情況，該患者將排除參與研究：冠脈造影后行急診CABG術；既往有消化性潰瘍、腦出血病史；術中改用體外循環。

1.2 方法

1.2.1 所有患者入院后抽靜脈，血糖、心肌標記物、肌酐(Cr)、均采用標準方法測量。采集病史，包括高血壓、糖尿病史、吸煙史、用藥史。所有患者常規限制活動、持續低流量吸氧、口服硝酸酯類藥物和應用倍他樂克控制心率在60～80次/min 以降低心肌耗氧量等系統治療方案。術前術后常規口服抑制胃酸分泌藥物并檢查頭部CT。

1.2.2 手術及圍術期處理：所有患者均在全麻非體外循環下完成冠狀動脈旁路移植手術。肝素化(1 mg/kg)，保持ACT(激活全血凝固時間)>300 s，先吻合大隱靜脈橋近端吻合口，使用乳內動脈或大隱靜脈與左前降支吻合，其余橋血管使用大隱靜脈作序貫吻合。利用心表固定器對冠脈吻合部位作局部固定，結合頭低位和手術床右傾充分顯露靶血管。切開冠脈前僅阻斷切口近端血流，用7-0prolene或8-0prolene線連續縫合遠端吻合口。術畢用橋血管流量儀測定橋血管和吻合口的通暢性。術中通過外科嚴密止血、魚精蛋白中和肝素使ACT在正常范圍、常規自體血回輸等方法減少出血量，不使用止血藥。術后患者在重癥監護室常規應用質子泵抑制劑等抑制胃酸藥物。當紅細胞壓積≤25%時輸懸紅，血小板低于50 000/μl時輸血小板?；颊咝g后常規放置胃管，監測有無消化道出血。

1.2.3 圍術期抗栓治療：所有患者術前均停用阿斯匹林，皮下注射低分子肝素(1 000 U/10 kg，2次/d)。部分患者術前口服氯吡格雷(75 mg，1次/d)。CABG術前5 d內口服氯吡格雷的患者定義為雙聯抗栓組，其他患者為低分子肝素組。術后第2天開始應用阿司匹林或其他藥物抗血小板治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 記錄術前心血管事件的發生：包括死亡、不穩定心絞痛、入院后術前新發急性冠脈綜合征和急性心肌梗死、因嚴重心絞痛或心力衰竭需要使用主動脈內球囊反搏(IABP)。

1.3.2 記錄術中和術后24 h患者有無出血嚴重并發癥，包括消化道出血、顱內出血。記錄術后心包縱隔引流管總量，如術后心縱引流每小時>200 ml，且連續3 h則需要開胸止血。記錄術中術后輸血制品(懸紅、血小板)量。

1.3.3 開胸止血指征：術后前3 h或者連續3 h平均每小時出血量>200 ml(術中證實為吻合口或橋血管出血等外科技術原因導致出血的患者除外)。消化道出血診斷標準為具備下列三項之一：術后新出現的胃液潛血陽性或嘔血，術后新出現的便潛血強陽性，黑便、柏油樣便或血樣便。有頭痛、嘔吐、半側肢體偏癱等的患者行頭部CT檢查，并與術前進行對比，由?？漆t師確診有無腦出血。

2 結果

2.1 基線特征 入選的228例因左主干病變行off-pump CABG的患者中，低分子肝素組患者174例(76.3%)，雙聯抗栓組54例(23.7%)，2組年齡、性別比、體重、糖尿病患病率等差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

指標雙聯抗栓組(n=54)低分子肝素組(n=174)P值年齡(歲)57±1060±11>0.05男/女(例)37/17128/46>0.05糖尿病史[例(%)]17(31.5)61(35.1)>0.05心梗史[例(%)]15(27.8)35(20.1)>0.05血紅蛋白(g/dl)16±415±4>0.05腎功能不全(%)※6(11.1)23(13.2)>0.05血小板(萬/dl)18±419±3>0.05體重(kg)75±672±9>0.05

注：※血肌酐(SCr)>2.0 mg/dl

2.2 CABG術特征 2組平均手術時間、機械通氣時間、術后監護時間、住院時間、移植血管總支數、乳內動脈使用率、術后正性肌力藥物使用率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者CABG術特征比較

指標雙聯抗栓組(n=54)低分子肝素組(n=174)P值移植血管支數(支)3.9±0.24.1±0.3>0.05乳內動脈橋[例(%)]30(55.6)103(59.2)>0.05手術時間(min)230±15210±20>0.05機械通氣時間15.8±2.216.3±3.3>0.05術后正性肌力藥使用率[例(%)]24(44.4)85(48.9)>0.05術后ICU時間38±3.334±4.2>0.05術后住院時間8.7±0.78.1±0.9>0.05

2.3 術前5 d內應用氯吡格雷的術前、術中心血管事件、出血發生風險 所有入選患者均痊愈出院，無死亡。與低分子肝素組相比，雙聯抗栓組術前不穩定性心絞痛發作、急性心肌梗死患者比例更低。雙聯抗栓組術后引流量、輸懸浮紅細胞量及血小板輸入量高于低分子肝素組。消化道出血患者經過使用抑酸藥，去甲腎上腺素冰鹽水洗胃、胃管內注入凝血酶等治療后好轉，腦出血均為少量出血，術后停用抗凝藥、鎮靜、頭部低溫、降顱壓、使用神經營養藥物治療后好轉。2組研究對象在應用主動脈球囊反搏、開胸止血、消化道出血、腦出血發生率等方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 術前5 d內應用氯吡格雷的術前、術中心血管事件及出血風險 例

3 討論

冠狀動脈左主干狹窄行擇期手術，一方面醫生可以對患者身體狀態進行全面評估并作相應治療和手術預案，降低手術風險；另一方面可使患者及家屬在心理方面作充足的準備，有利于醫患溝通減少醫療糾紛。但停用抗血小板藥物會增加動脈硬化部位血栓形成的風險，血管狹窄嚴重的高?；颊唢L險更大。為此我們在使用低分子肝素抗凝的基礎上加用氯吡格雷。

氯吡格雷應用于冠心病患者的效果已得到多項研究證實。CURE研究發現應用氯吡格雷在每1 000例患者中能阻止10起冠脈搭橋術前缺血事件發生[8]。CAPRIE研究顯示，氯吡格雷比阿司匹林能更有效地減少高危患者(已發生急性冠脈綜合征、既往行冠脈搭橋或PCI、高脂血癥、高血壓、糖尿病等)缺血事件的發生[9]。本研究中低分子肝素+氯吡格雷治療的患者術前心絞痛發作、急性冠脈綜合征和心梗顯著少于單純應用低分子肝素的患者。

冠脈搭橋術前應用氯吡格雷是否增加手術出血的爭論已持續很久。多項研究證實術前使用氯吡格雷會增加體外循環冠脈搭橋手術出血、輸血量和開胸止血量[10-12]。但相反觀點，一項1 628例連續冠脈搭橋患者的前瞻性研究[13]顯示：雖然氯吡格雷組有更多的急診手術，但無論是擇期還是急癥手術，術前應用氯吡格雷并未增加輸血量和開胸止血的比例。Jae等[14]研究顯示，術前2天內應用氯吡格雷不會增加擇期非體外循環冠脈搭橋患者出血和輸血量，而且考慮到off-pump術后增加凝血活性、持續的抗血小板治療預防橋血管阻塞和缺血并發癥帶來的好處，建議擇期off-pump術前采取適當的抗血小板治療。

本研究中所有手術都在非體外循環下完成，避免了體外循環對血小板數量和功能的影響[15-17]，而且排除了外科因素導致的開胸止血(此類出血不該歸因于術前抗血小板藥物的使用)。此研究結果提示術后出血量和輸血量略有增加，但不會增加開胸止血的發生率。因此術前聯合抗凝患者術中止血要更嚴格，仔細檢查吻合口、橋血管及手術創面，排除出血隱患，胸骨后脂肪組織充分結扎止血，一方面減少出血和輸血量，同時也為術后早期抗凝創造條件。

Sabatine等[18]研究 表明術前使用氯吡格雷并不增加嚴重出血。本研究中，術前使用氯吡格雷也未增加嚴重消化道、顱內出血的發生。當然，在此類患者圍術期應常規使用抑制胃酸過多分泌藥物，對于術前應用氯吡格雷的高齡患者應更加注重血壓控制。

在術前使用氯吡格雷與臨床預后方面，Jee等[19]的研究證實在施行非體外循環冠脈搭橋患者中，術前應用氯吡格雷與否不影響其臨床治療結果，2組之間差異無統計學意義，這與本研究結果一致。

綜上所述，雖然ACC/AHA2011指南中指出：如果臨床可能的話，擇期冠脈搭橋術前應停用氯吡格雷5 d[20]，但也要考慮到使用氯吡格雷預防心血管不良事件和橋血管早期閉塞的獲益，要針對每個患者具體情況作出最終的決策。我們認為，對于血管狹窄嚴重的左冠脈主干病變患者應該在術前采用氯吡格雷加低分子肝素的抗凝方案，可以有效減少術前準備過程中心絞痛發作、急性冠脈綜合征等缺血事件發生，雖然可能會使術后出血量和輸血量略有增加，但不會增加嚴重出血發生，亦不會影響臨床治療結果。

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Effectandriskofapplyingclopidogrelbeforeelectivecoronaryarterybypassgraftinginleftmaindisease

LIBo,GUChengxiong,YANGJunfeng,etal.BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

ObjectiveTo evaluate the safety and effect of applying LMWH(low molecular weight heparin)with clopidogrel before elective off-pump coronary artery bypass grafting in left main disease.MethodsRetrospective analysis of the 228 patients of left main coronary stenosis cases undertaking elective off-pump coronary bypass grafting.All patients were divided into clopidogrel group(combined with LMWH)and pure LMWH group(applying LMWH only).Compare the adverse cardiovascular events(death,unstable angina pectoris,acute myocardial infarction),and the post operation hemorrhage in both groups.ResultsIn clopidogrel group,the occurrence rate of adverse cardiovascular events was remarkably lower,while the postoperative bleeding amount and transfusion amount were a little more than those in LMWH group.There were no obvious differences on intra-aortic balloon pump using,gastrointestinal bleeding,cerebral hemorrhage,thoracotomy hemostasis rate,the using of positive inotropic drug and the staying time in ICU.ConclusionCompared with merely applying LMWH,combined applying clopidogrel with LMWH 5 days before elective off-pump coronary bypass grafting can relatively reduce preoperative adverse cardiovascular events in patients of left main coronary stenosis and do not increase the serious bleeding complication.

coronary artery bypass grafting；clopidogrel；Left main coronary artery stenosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.001

項目來源：國家自然科學基金資助項目(編號：81370436)

100029 北京市，首都醫科大學附屬北京安貞醫院北京市心肺血管疾病研究所心臟外科

顧承雄，100029 首都醫科大學附屬北京安貞醫院北京市心肺血管疾病研究所心臟外科；

E-mail：Anzhenguo@sohu.com

R 543.3

A

1002-7386(2014)10-1445-04

2013-12-11)