頂空-氣相色譜法測定托芬那酸中 有機溶劑殘留

孫培鋒+盧小逸+張啟明

摘要：目的：采用頂空-氣相色譜法測定托芬那酸中甲苯和二甲基甲酰胺（簡稱DMF）兩種有機溶劑的殘留量。方法：采用頂空程序升溫氣相色譜法，頂空平衡溫度100℃，平衡時間30min，色譜柱為DB-624毛細管柱，初始柱溫為60℃，保持3min后以20℃/min的速率升溫至200℃，保持4min。結果：甲苯和DMF在該色譜條件下線性關系、回收率、精密度和檢測限均符合要求。結論：該方法操作簡便，結果準確可靠。可用于托芬那酸產品中殘留有機溶劑的測定。 關鍵詞：頂空氣相色譜法；托芬那酸；殘留溶劑 中圖分類號：R917 文獻標志碼：A托芬那酸是一種非甾體抗炎藥，與其他的非甾體抗炎藥類似，托芬那酸具有抗炎、鎮痛及解熱作用。在生產過程中，常用甲苯和DMF作為溶劑，導致托芬那酸中存在甲苯和DMF的有機殘留，而有收錄該產品的歐洲藥典（EP7.5）均未對溶劑殘留做相應的規定，鑒于其毒性，因此很有必要建立一種可以測定甲苯和DMF殘留量的檢測方法。本文根據2010版中國藥典的要求，特制定了用頂空氣相色譜法測定托芬那酸中有機溶劑殘留量的方法。該法靈明度高，定量準確，分離度好。

1儀器

1.1 儀器：Agilent 6890N氣相色譜儀；Agilent7694E頂空進樣器。

1.2 色譜條件：氣相色譜柱：DB-624；柱溫：初始柱溫為60℃，保持3min后以20℃/min的速率升溫至200℃，保持4min；檢測器：FID；載氣流量：N2，50ml/min；空氣400ml/min，氫氣40ml/min；溫度：檢測器250℃，進樣口220℃，分流比：20：1。

1.3 頂空進樣器條件：平衡溫度：100℃；進樣溫度110℃；傳輸管溫度120℃；樣品平衡時間：30min。

2試液

2.1試藥：托芬那酸（浙江啟明藥業有限公司，批號為：140501、140502、140503）；甲苯（分析純）；二甲基甲酰胺（DMF）（分析純）；二甲基亞砜（DMSO）（色譜純）。

2.2 空白溶液的制備：取10ml頂空瓶3個，分別加入1ml的甲苯、DMF和DMSO。

2.3 供試品溶液的制備：精密稱取3批托芬那酸各1.0g，分別置于3個10ml頂空瓶中，

加DMSO1ml，搖勻，即得。

2.4對照品儲備溶液的制備：用微量注射器精密稱取0.088gDMF和0.089g甲苯，分別置于有適量DMSO的100ml量瓶中，加DMSO至刻度，搖勻。

2.5對照品溶液的制備：精密量取對照儲備溶液各1.0ml，置同一個10ml量瓶中，加DMSO稀釋至刻度，搖勻，即得。

3方法與結果

3.1 系統適應性試驗

取各空白溶液至頂空進樣器內，經頂空進樣色譜分析表明：R甲苯=4.169min，RDMF=5.054min，RDMSO=6.403min；各溶劑峰分離度良好，符合要求。

3.2系統精密度

將對照品溶液經頂空連續進樣6次，記錄色譜圖。根據實驗結果計算表明：RSD甲苯=0.84%；RSDDMF=0.31%，甲苯和DMF的精密度滿足要求。

3.3線性及范圍

線性溶液的配制：精密量取對照儲備溶液0.2ml、0.5ml、0.8ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml分別置于6個10ml量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻。分別移取1ml至6個10ml頂空瓶中。

將上述6種線性溶液及DMSO的空白溶液分別經頂空進樣色譜分析，記錄甲苯、DMF的峰面積。以檢測物的峰面積（Y）為縱坐標，濃度（X）為橫坐標進行線性回歸。回歸方程分別為： 甲苯：Y =1.1643X-4.9325，r=0.9995；DMF Y=0.3326X-18.019 r=0.9992。根據試驗結果計算表明：在17.6~176μg /ml的范圍內甲苯和DMF的線性關系良好。

3.4檢測限試驗

分別取甲苯和DMF對照品儲備溶液采用逐步稀釋法，調節檢測限試夜濃度，使峰高為基線噪音的3倍左右。結果最小檢測濃度甲苯為0.3731μg/ml，DMF為2.3326μg /ml 。

3.5回收率試驗

精密稱取140501批托芬那酸1.0g置于10ml頂空瓶中，平行操作10份，向瓶中分別加入1ml空白溶劑DMSO（1份），線性試驗下對照0.8ml、1.0ml、1.5ml溶液各1ml平行3份（共9份），加蓋搖勻溶解后經頂空進樣分析，甲苯的平均回收率=97.5%RSD=0.4%（n=9），DMF的平均回收率=98.8%RSD=0.8% （n=9）。根據試驗結果表明：此方法檢測甲苯和DMF的回收率都在規定的范圍內，證明本法具有較好的準確性。

3.6樣品檢測

取DMSO空白溶液、對照品溶液和3批供試品溶液，經頂空進樣分析，按外標法計算樣品中甲苯和DMF的殘留量。140501、140502和140503的3批托芬那酸產品殘留溶劑均符合要求（甲苯均未檢出；DMF140501=0.0242%；DMF140502=0.0186% ；DMF140501=0.0215%）。

結語

托芬那酸中殘留溶劑是指在合成和精制過程中使用的揮發性有機化學物質，在實際的生產中未能完全被清除。根據中國藥典2010版二部殘留溶劑測定法附表1的要求，甲苯的殘留限度0.089%，DMF的殘留限度為0.088%。本方法用頂空進樣技術分析托芬那酸中殘留的甲苯和DMF，要求精密度RSD≤10%，相關物質的分離度＞1.5，本法連續進樣6針，各溶劑峰的RSD均小于2%，分離度均大于2%，最低檢測限小于3μg /ml，回收率在98%左右，各項指標均符合中國藥典的要求。故本方法適用于托芬那酸中殘留溶劑的定量分析。

參考文獻

[1] European Pharmacopoeia， 7.5. 1238.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].中國醫藥科技出版社，2010.

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