結核性胸膜炎患者血清IFN-γ表達的meta分析

唐文芳，劉日輝，張亞男，王 敏，劉麗莉，王 珂

(1.吉林大學第二醫院 呼吸內科，吉林 長春130041；2.吉林大學公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室，吉林 長春130021;3.吉林大學第一醫院 肝膽胰內科，吉林 長春130021)

結核性胸膜炎是一種由結核分枝桿菌感染引起的胸膜炎癥病變，主要表現為胸腔積液。結核性胸膜炎是我國最常見的胸膜疾病，發生率占胸腔積液的30%-60%[1]，早期診斷和合理治療對該病病情起著至關重要的作用。結核分枝桿菌檢查是診斷結核病的金標準，但對結核性胸膜炎陽性率卻很低[2]。干擾素-γ(INF-γ)是唯一一種Ⅱ型IFN，也被稱為免疫干擾素，大量研究表明[3]，結核性胸膜炎胸水中INF-γ濃度顯著高于其他類型胸膜炎，并可作為結核性胸膜炎的重要輔助手段。但目前對于結核性胸膜炎血清中INF-γ的表達情況尚存在爭議。血清檢測與胸水檢測相比，操作簡便，成本低廉，安全快速，若能通過對血清IFN-γ的檢測對結核性胸膜炎進行診斷，將有著重要的臨床意義和廣闊的應用前景。為此，本文擬通過Meta分析系統評價結核性胸膜炎患者血清IFN-γ的表達情況，以求為結核性胸膜炎診斷提供新的依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

檢索中文數據庫(包括中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫、維普科技期刊等數據庫)和英文數據庫(包括PubMed、Ovid、Elsevier)，并輔以文獻追溯的方法，收集國內外公開發表的所有關于中國人群結核性胸膜炎與血清干擾素-γ(INF-γ)的研究。中文檢索式為:(“結核性胸膜炎” OR “結核，胸腔積液”) AND (“干擾素Ⅱ型” OR “干擾素-γ”OR“INF-γ”)，英文檢索詞為(“tuberculosis，pleurisy” OR “tuberculous pleural effusion”) AND (“interferon γ” OR “interferonⅡ” OR “INF-γ”)。檢索年限均從建庫至 2013年 10月22日。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準

①研究設計及研究對象：國內公開發表的包含血清干擾素-γ表達與結核性胸膜炎關系的病例對照研究；②所有病例和對照的定義明確，取材前均未進行任何治療；③INF-γ的檢測方法為酶聯免疫法(ELISA法)；④數據資料完整可信，單位正確，為pg/ml或ng/L；⑤如出現重復發表或資料雷同，只選其中質量最好的研究。

1.2.2 排除標準

①病例組無完整診斷資料或者對照組來源不明；②數據資料不全，無法合并分析；③檢測方法為非ELISA法；④重復報道、數據描述不清、單位錯誤、質量較差等無法利用的文獻；⑤綜述和摘要。

1.3 文獻質量評價

根據參考文獻的評價標準[4]對所有納入文獻進行質量評價：①研究對象的納入標準及其基本構成特征是否明確；②試驗設計是否科學嚴謹；③是否就本研究存在的偏倚進行了討論；④處理因素及方法是否準確；⑤數據處理是否正確。以上每項為1分，對所有文獻評價后剔除小于3分的文獻。

1.4 統計分析

采用RevMan 5.1統計軟件對收集的數據進行統計分析。采用I2檢驗法進行異質性檢驗。根據異質性檢驗結果，若P>0.05，I2<50%，各研究具有同質性，采用固定效應模型進行合并統計分析；若P≤0.05，I2≥50%，各研究具有異質性，則采用隨機效應模型。研究選用加權均數差值(WMD)及其95%CI為評價指標，以P<0.05認為差別有統計學意義。發表偏倚采用漏斗圖評價，以Meta-分析結果中各研究的效應量為橫坐標，以效應量的標準誤為縱坐標繪制漏斗圖。敏感性分析通過分別剔除權重最大的和最小的研究，比較剔除前后Meta-分析合并后結果是否一致，來判斷結果的穩定性。

2 結果

2.1 納入文獻概況及質量評價

通過檢索共獲得文獻148篇，其中中文126 篇、英文22篇，根據文獻納入和排除標準，通過閱讀題目、摘要和全文，最終10篇文獻[5-14]納入研究，全部為中文文獻。其中2個研究[8,14]報道了INF-γ在結核性胸膜炎、惡性胸膜炎、其他炎癥性胸膜炎、健康人血清中的表達情況；5個研究[5,6,10,12,13]報道了INF-γ在結核性胸膜炎、惡性胸膜炎、健康人血清中的表達情況；3個研究[7,9,11]報道了INF-γ在結核性胸膜炎、惡性胸膜炎、其他炎癥性胸膜炎血清中的表達情況。共納入結核性胸膜炎426例，惡心胸水323例，其他炎癥胸水97例，健康人219例。10篇文獻中有7篇被評為4分，3篇被評為3分，納入的文獻質量較高。所納入文獻概況及質量評價詳見表1。

表1 10篇關于結核性胸膜炎血清INF-γ文獻概況及質量評價結果

2.2 meta分析結果

2.2.1 INF-γ在結核性胸膜炎和惡性胸膜炎患者血清中表達情況的比較

納入報道有結核性結膜炎和惡性胸膜炎的10篇文獻，以結核性胸膜炎為病例組，惡性胸膜炎為對照組，采用RevMan 5.1統計軟件對血清INF-γ的表達情況進行Meta分析。結果顯示，WMD值Q檢驗統計量為33.28，P<0.001，I2=73%，各研究之間存在異質性，采用隨機效應模型分析。合并后WMD值為5.78，95%CI為(2.82，8.75)，P<0.001。結果表明，結核性胸膜炎患者血清INF-γ濃度要顯著高于惡性胸膜炎患者。(見圖1)

圖1 結核性胸膜炎和惡性胸膜炎患者血清中INF-γ表達情況的比較

2.2.2 INF-γ在結核性胸膜炎和其他胸膜炎患者血清中表達情況的比較

納入報道有結核性結膜炎和其他炎癥性胸膜炎的5篇文獻，以結核性胸膜炎為病例組，其他炎癥性胸膜炎為對照組，采用RevMan 5.1統計軟件對血清INF-γ的表達情況進行Meta分析。結果顯示，WMD值Q檢驗統計量為9.36，P=0.05，I2=57%，各研究之間存在異質性，采用隨機效應模型分析。合并后WMD值為4.66，95%CI為(0.08，9.24)，P=0.05。結果表明，結核性胸膜炎患者血清INF-γ濃度要顯著高于其他炎癥胸膜炎患者。(見圖2)

圖2 結核性胸膜炎和其他胸膜炎患者血清中INF-γ表達情況的比較

2.2.3 INF-γ在結核性胸膜炎和健康人血清中表達情況的比較

納入報道有結核性結膜炎和健康人的7篇文獻，以結核性胸膜炎為病例組，健康人為對照組，采用RevMan 5.1統計軟件對血清INF-γ的表達情況進行Meta分析。結果顯示，WMD值Q檢驗統計量為7.29，P=0.30，I2=18%，各研究之間無異質性，采用固定效應模型分析。合并后WMD值為5.24，95%CI為(3.33，7.15)，P<0.001。結果表明，結核性胸膜炎患者血清INF-γ濃度要顯著高于健康人。(見圖3)

圖3 結核性胸膜炎和健康人血清中INF-γ表達情況的比較

2.3 發表偏倚分析

采用漏斗圖法分析納入文獻的發表偏倚，結果顯示，三項研究漏斗圖均基本對稱，可認為所納入的研究結果間不存在發表偏倚。(見圖4-圖6)

圖4 結核性胸膜炎和惡性胸膜炎患者血清中INF-γ表達情況meta分析漏斗圖

圖5 結核性胸膜炎和其他胸膜炎患者血清中INF-γ表達情況meta分析漏斗圖

圖6 結核性胸膜炎和健康人血清中INF-γ表達情況meta分析漏斗圖

2.4 敏感性分析

在結核性胸膜炎和惡性胸膜炎患者的比較中，去掉研究中權重最大的巫艷彬的資料，WMD=4.67，95%CI為(2.68，6.67)，P<0.001；去掉權重最小的張國龍的資料，WMD=6.30，95%CI為(3.39，9.21)，P<0.001。結果均與剔除前基本一致，其分析結果的穩定性均較好，表明結核性胸膜炎血清INF-γ比惡性胸膜炎高表達。

在結核性胸膜炎和其他胸膜炎患者的比較中，去掉研究中權重最大的巫艷彬的資料，WMD=4.99，95%CI為(-2.79，12.94)，P=0.22；去掉權重最小的朱曉萍的資料，WMD=4.03，95%CI為(2.33，5.73)，P<0.001。前者結果與剔除前不一致，說明該分析結果的穩定性均較差，受巫艷彬資料的影響較大。

在結核性胸膜炎和健康人的比較中，去掉研究中權重最大的金周德的資料，WMD=6.00，95%CI為(2.85，9.16)，P<0.001；去掉權重最小的朱曉萍的資料，WMD=4.85，95%CI為(2.91，6.79)，P<0.001。結果均與剔除前基本一致，其分析結果的穩定性均較好，表明結核性胸膜炎血清INF-γ比健康人高表達。

3 討論

結核性胸腔積液是一種以淋巴細胞為主的滲出液[15]，是最常見的胸膜疾病之一，也是最常見的肺外結核病之一[1]。病原學和病理學檢查是診斷的金指標，但一般陽性率較低[16]。目前很多研究報道結核性胸膜炎患者胸水IFN-γ表達顯著增多[17,18]，這是由于結核性胸膜炎患者胸腔積液中CD4+T增多，而CD4+T細胞又是IFN-γ的直接來源[3]。但是目前關于結核性胸膜炎血清中IFN-γ是否增多，各文獻報道不一。

本次研究結果顯示，結核性胸膜炎患者血清中INF-γ濃度要顯著高于惡性胸膜炎患者[WSD=5.78，95%CI(2.82，8.75)]、其他炎癥性胸膜炎[WSD=4.66，95%CI為(0.08，9.24)]及健康人[WSD=5.24，95%CI為(3.33，7.15)]。目前國內外對于血清INF-γ檢測診斷結核性胸膜炎的報道較少。但Losi等[19]和Lee等[20]分別對41例和40例胸腔積液患者進行外周血單核細胞T-SPOT.TB的檢測，診斷結果均具有較高的敏感性和特異性。T-SPOT.TB是一種通過檢測體內受結核桿菌刺激而釋放INF-γ的特異性T淋巴細胞數目來診斷結核病的方法，因此這些研究間接反應了結核性胸膜炎血清中IFN-γ增多，與本次研究結果一致。提示血清IFN-γ檢測，可能可以應用于結核性胸水的鑒別診斷。

本次meta分析共納入10個病例對照研究，分別進行了INF-γ在結核性胸膜炎和惡性胸膜炎血清中表達情況的比較、結核性胸膜炎和其他胸膜炎血清中表達情況的比較、結核性胸膜炎和正常人群血清中表達情況的比較。10篇文獻質量評分均在3分以上，說明數據真實可靠。漏斗圖示圖形基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性很小。除結核性胸膜炎和其他胸膜炎比較結果受巫艷彬的研究影響較大外，其他 Meta 分析結果在敏感性分析中均未被逆轉,結果顯示本研究的評價結果較為穩定。因此，綜合多個研究，可以認為在結核性胸膜炎中血清INF-γ表達要高于惡性胸膜炎、其他炎癥性胸膜炎以及健康人中。然而，本研究結論亦面臨進一步臨床推廣的局限：其一，研究沒有提及患者的性別、民族、年齡等影響因素，增加了不同研究之間的異質性，降低了研究的質量；其二，本次研究納入文獻數量有限，且各研究樣本量較小，致使結果有一定局限性，因此其結論尚需大樣本量的研究以進一步證實。

綜上所述，本次研究雖然有一定的局限性，其結論還需進一步大樣本研究予以證實，但仍然可以提示血清INF-γ高表達和結核性胸膜炎發病之間有明顯關聯。如今后能有大量病例對照、隨機對照實驗及更深一步的機制研究支持這一結論，則血清INF-γ檢測有望作為一種快速、安全、經濟的方法，廣泛應用到結核性胸膜炎的篩查和診斷之中。

作者簡介：唐文芳，女，湖南省衡陽人，在讀碩士研究生。

作者導師簡介：王珂，女，博士生導師，吉大二院呼吸內科主任醫師。

參考文獻：

[1]馬 玙.提高我國結核性胸膜炎的診治水平[J].結核病健康教育,2009,(002):34.

[2]謝文靜,楊 恂.結核性胸膜炎的診斷進展[J].四川解剖學雜志,2012,20(1):43.

[3]李麗麗,顧玉海.干擾素-γ在結核性滲出性胸膜炎診斷中的價值[J].中國醫藥指南,2013,11(11):483.

[4]狄曉鴻,呂 瑞.HIF-1α與宮頸癌關系的Meta分析[J].國際婦產科學雜志,2013,(1):89.

[5]陳利華，蔣捍東，林存智.γ干擾素,白細胞介素18,白細胞介素12及可溶性白細胞介素2受體在結核性和惡性胸腔積液中表達意義分析[J].中華臨床醫師雜志 (電子版) ISTIC,2011,5(12).

[6]金周德,孫集思,黃穎新,等.IFN-γ,TNF-α測定對結核性和癌性胸液鑒別診斷的研究[J].吉林醫學,2002,23(1):25.

[7]李國安,韓素桂,周秀艷,等.聯合檢測 IFN-γ,VEGF-C,CRP及ADA 對結核性與惡性胸腔積液鑒別診斷的價值[J].標記免疫分析與臨床,2012,19(3):136.

[8]李鐵成.γ-干擾素,腺苷脫氨酶對結核和非結核性胸腔積液的診斷價值[J].臨床肺科雜志,2007,12(11):1222.

[9]李同霞,王軍,潘 偉,等.ADA,CRP,IFN-γ 聯合檢測對結核性胸膜炎的診斷價值[J].中國醫師進修雜志 ISTIC,2008,31(24).

[10]王敬萍,劉東洋,古淑香,等.胸液 γ-干擾素和 α-腫瘤壞死因子檢測對結核性胸膜炎診斷價值的探討[J].中國防癆雜志,1999,2.

[11]巫艷彬,覃壽明,吳 聰,等.聯合測定分泌型白細胞蛋白酶抑制因子和干擾素-γ在結核性胸腔積液中的診斷意義[J].實用醫學雜志,2013,29(10):1558.

[12]張國龍，杜長梅,石瑞如.結核患者Th1/Th2細胞因子和前炎性因子研究[J].山東醫藥,2005,45(28):11.

[13]趙云虹,馮麗娜,王 琦,等.γ-干擾素含量測定對結核性胸膜炎的診斷價值[J].中國實驗診斷學,200610(10):1143.

[14]朱曉萍,潘月英.多項指標測定對胸腔積液鑒別診斷價值研究[J].肺癌雜志,1999,2(2):77.

[15]李嫣紅,謝燦茂.結核性胸膜炎的發病機制研究進展[J].國外醫學:內科學分冊,2002,29(9):373.

[16]卜建玲,馬 玙.結核性胸膜炎的診斷現狀與研究進展[J].中國防癆雜志,2009,31(1):33.

[17]Greco S,Girardi E,Masciangelo R,et al.Adenosine deaminase and interferon gamma measurements for the diagnosis of tuberculous pleurisy:a meta-analysis[J].The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease,2003,7(8):777.

[18]Jiang J,Shi H.-Z,Liang Q-L,et al.Diagnostic Value of Interferon-γ in Tuberculous PleurisyA Metaanalysis[J].CHEST Journal,2007,131(4):1133.

[19]Losi M,Bossink A,Codecasa L,et al.Use of a T-cell interferon-γ release assay for the diagnosis of tuberculous pleurisy[J].European Respiratory Journal,2007,30(6):1173.

[20]Lee J,Choi H,Park I,et al.Comparison of two commercial interferon-γ assays for diagnosing Mycobacterium tuberculosis infection[J].European Respiratory Journal,2006,28(1):24.