白介素-2 2與特應性皮炎的研究進展

許 蓉 季必華

(皖南醫學院 弋磯山醫院皮膚性病科，安徽 蕪湖241001)

0 引言

特應性皮炎(AD)是一種遺傳和環境因素共同作用造成的慢性、瘙癢性、炎癥性皮膚疾病。AD的發病機制是多因素的，包括遺傳、環境、免疫、皮膚屏障以及精神心理等因素。人類IL-22由179個氨基酸構成，屬于IL-10家族。IL-22的作用具有組織選擇性，上皮細胞是其公認的靶細胞，而在皮膚上皮中的作用主要體現在對角質形成細胞的作用，該作用具有兩面性。IL-22通過結合IL-22受體，激活信號轉導和轉錄因子3(STAT3)途徑，誘導上皮細胞產生炎癥因子發揮效應。研究發現無論AD的急性或慢性皮損中均有IL-22升高，急性皮損中升高較顯著[1]。本文就IL-22的研究及其與AD的關系展開綜述。

1 IL-22與其受體

IL-22最早由Dumoutier等[2]命名為IL-10相關的T細胞衍生可誘導因子，由IL-9誘導小鼠T淋巴細胞瘤產生，其22%的氨基酸序列與IL—10同源。在人類體細胞中檢測出該因子，因而命名為IL-22。IL-22通過由IL-22R和IL-10R兩條鏈組成的異源雙體受體復合物發揮其作用。IL-10R也是IL-10、IL-26、IL-28和IL-29等受體的亞基，廣泛表達于淋巴細胞和其他組織。IL-22R主要表達在皮膚、消化道、呼吸道等上皮組織。特別是在角質形成細胞、胰腺高表達。IL-22與其受體結合導致Janus激酶 (JAK)和STAT活化，尤其是要通過激活STAT3發揮作用[3]。IL-22受體結合后可迅速誘導Jakl、Tyk2活化，導致STATl、STAT3、STAT5的酪氨酸殘基發生磷酸化。此外，IL-22也可以活化MAPK的3條主要通路：MEK-ERK—RSK，JNK/SAPK，p38激酶途徑。

2 IL-22的細胞來源

IL-22最初認為由Th1細胞分泌，隨之Th17細胞的發現，認為Th17細胞是分泌IL-22的主要細胞[4]。Th17細胞是一種CD4+T效應細胞，活化后產生IL-17A、IL-17F和IL-22。然而Th17細胞在人體內分泌IL-17和IL-22不能同時進行[5]。最近發現了能夠特異性表達IL-22的Th22細胞[6]。Th22細胞的表型為CCR6+CCR4+CCRl0+，其關鍵轉錄因子是芳香烴受體(aryt hydrocarbonreceptor，AHR)，主要分泌IL-22，而不產生 IFN-γ、IL-4 和 IL-17，因此獨立于 Thl、Th2 和 Thl7 細胞亞群[6]。IL-6和TNF可以誘導人初始CD4+T細胞向Th22細胞的分化，而INF-α、TGF-β抑制Th22的分化。除此之外，CD8+T細胞、γδT細胞、NKT細胞和LTi細胞在IL-23的作用下也能分泌IL-22[7]。

3 IL-22與皮膚功能

IL-22在皮膚中的作用具有兩面性，主要體現在對角質形成細胞的作用，既可以是保護性的，也可以是有害性的。具體表現為：IL-22誘導角質形成細胞產生調節防御機制的細胞因子、補體因子及趨化因子，并產生抗微生物肽，如β-防御素、S100A7和S100A8等，形成機體抵御微生物入侵的第一道化學屏障。IL-22應用于小鼠，增強皮膚S100A9及MMPl的表達，結果表明IL-22參與調節皮膚組織的固有免疫，防止皮膚感染。 其次IL-22影響角質形成細胞的轉錄并下調終末期角質形成細胞分化基因，使分化相關蛋白如外皮蛋白、熱休克蛋白、中間絲相關蛋白等表達減少，抑制分化；上調組織修復相關基因的表達，提高上皮細胞增殖和遷移的能力[8]。IL-22促進角質形成細胞增殖，抑制分化，這種作用可在傷口愈合重塑及固有防御機制中發揮作用。但另一方面，在體內過度表達的IL-22可以誘導小鼠皮膚顯著增生和炎癥反應。因此在特應性皮炎和銀屑病患者皮損中發現IL-22的水平顯著升高[9,10]。

4 IL-22在AD中的作用與機制

4.1 AD患者的IL-22水平

Nograles等[11]首次證實IL-22在AD的發病中起著重要作用。他們發現慢性AD患者的皮損IL-22水平甚至要比銀屑病患者的水平高。同時也發現血液中分泌IL-22的CD4+T細胞和CD8+T細胞水平要比銀屑病的病人要高。與銀屑病不同，AD的皮損區分泌IL-22的CD4+T細胞主要是Th22細胞，同時IL-17的水平要比銀屑病低很多[12]。此前也有報道發現在AD病人的急性期外周血和皮損區Th17細胞的水平是顯著上升的[13]。然而在慢性的AD病人皮損區卻發現Th22和Tc22細胞明顯高于銀屑病人。分泌IL-22的CD8+T細胞水平和特應性皮炎評分指數成正相關，這些CD8+T細胞主要是Tc22細胞，此類細胞不分泌IFN-γ、IL-4和IL-17[11]。Szegedi等[14]發現在慢性AD患者的浸潤T細胞主要是Th22和Tc22細胞，而Th17細胞呈下降趨勢。最新研究發現急性期的AD皮損區IL-22的水平顯著升高[1]。與皮損區高表達的IL-22水平一致，AD患者的血清中IL-22的水平也比健康對照組的病人顯著正高[15,16]。此外，血清中高水平的IL-22與反映AD嚴重程度的血清標記物CCL17成正相關[16]。這些現象表明IL-22在AD中起著重要作用。

4.2 AD患者中Th22細胞浸潤

CCL17是一類趨化因子，能特異性的結合到Th2細胞的CCR4上，在AD皮損區大量聚集Th2細胞。CCL27是一類CCR10的配體，在AD皮損區升高[10]。CCR4和CCR10都表達在Th22細胞表明，所以AD皮損區高水平的CCL17和CCL27能募集Th22細胞的浸潤。朗格漢斯細胞（LC）作為T細胞的抗原提呈細胞在AD的發病機理中起著關鍵性的作用[17]。LC能誘導Th2細胞、Th22和Tc22細胞的生成，因此在AD皮損區能看到大量的LC增殖[18]。此外，LC表面抗原CD1a在AD皮損區上升，同時CD1a也是分泌IL-22的Th22細胞的常見表面抗原[19]。這些現象也許可以解釋Th22在AD皮損區增多的原因。

4.3 IL-22與AD屏障功能

兜甲蛋白、絲聚合蛋白和內皮蛋白是人角質形成細胞分泌的一類構成屏障保護作用的蛋白。人角質形成細胞的體外實驗表明在IL-22的作用下兜甲蛋白、絲聚合蛋白和內皮蛋白表達量下降[20]。此外，絲聚合蛋白前體向成熟絲聚合蛋白轉變需要一種誘導酶，然而IL-22可以抑制編碼這種誘導酶基因的表達，從而抑制角質形成細胞的正常分化[20]。AD病人體內Th2分泌細胞因子IL-4和IL-13與Th22分泌的IL-22共同破壞表皮的屏障功能。有學者發現窄譜的紫外線B（NB-UVB）治療慢性AD，可以降低皮損區IL-22的水平，并恢復部分絲聚合蛋白量的表達[21]。同時降低由IL-22誘導產生的抗菌肽：銀屑素(S100A7)和鈣粒蛋白A(S100A8），進而改善臨床癥狀和組織病理情況。此外，經過NB-UVB治療后IL-22顯著降低，同時AD病人的特應性皮炎評分指數也隨之下降，這也進一步提示IL-22在AD發病機理的重要作用[21]。

5 IL-22與AD治療

細胞因子在炎癥過程中起著重要作用，以細胞因子作為靶向逐漸成為一種治療方向。AD作為T細胞介導的過敏性疾病，臨床上缺乏特異性的治療方案，細胞因子治療成為一種新型的治療手段。Yasutomo等[22]證實CP-690550作為新型的JAK激酶抑制劑在大鼠AD模型上可以減輕慢性皮炎的表皮增生程度，降低皮損區IFN-γ、TNF-α和IL-22的水平。也有臨床實驗表明ILV-094作為一種新型的IL-22的特異性中和抗體，在銀屑病和風濕性關節炎的一期和二期臨床試驗中獲得明顯的療效，現在也正應用于AD的一期臨床試驗。中和IL-22的患者能迅速控制疾病的進展，改善病人的癥狀，提高病人的生存質量[23]。最新研究表明環孢素能夠降低IL-22及其誘導的抗菌肽的水平，明顯逆轉AD患者的皮膚病理學表現[24]。IL-22已經證實是AD的炎性誘導因子，但是IL-22的細胞因子治療尚不能取代傳統治療，未來針對這方面的藥物研究仍具有光明的前景。

6 結論

綜上所述，IL-22主要由Th17和Th22細胞為主的免疫細胞產生，與表達IL-22受體的角質形成細胞結合，在免疫細胞和角質形成細胞間起橋梁作用，IL-22誘導促炎因子基因的表達，抑制上皮細胞分化和促進角質形成細胞的遷移，在AD的免疫發病機制中發揮重要作用。對于IL-22在AD治療中作用的研究目前仍在不斷深入，但由于受細胞因子機體復雜內環境及特有的網絡效應的影響使得目前對IL-22治療AD的準確機制仍需進一步探索。

［1］Gittler JK,Shemer A,Suarez-Farinas M,et al.Progressive activation of t(h)2/t(h)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis [J].The Journal of allergy and clinical immunology,2012,130(6)：1344-1354.

［2］Dumoutier L,Louahed J,Renauld JC.Cloning and characterization of il-10-related t cell-derived inducible factor(il-tif),a novel cytokine structurally related to il-10 and inducible by il-9[J].Journal of immunology,2000,164(4)：1814-1819.

［3］Yang X,Zheng SG.Interleukin-22：A likely target for treatment of autoimmune diseases[J].Autoimmunity reviews,2014,13(6)：615-620.

［4］Zenewicz LA,Flavell RA.Recent advances in il-22 biology [J].International immunology,2011,23(3)：159-163.

［5］Rutz S,Ouyang W.Regulation of interleukin-10 and interleukin-22 expression in t helper cells[J].Current opinion in immunology,2011,23(5)：605-612.

［6］Trifari S,Kaplan CD,Tran EH,et al.Identification of a human helper t cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from t(h)-17,t(h)1 and t(h)2 cells[J].Nature immunology,2009,10(8)：864-871.

［7］Witte E,Witte K,Warszawska K,et al.Interleukin-22：A cytokine produced by t,nk and nkt cell subsets,with importance in the innate immune defense and tissue protection[J].Cytokine&growth factor reviews,2010,21(5)：365-379.

［8］Sabat R,Ouyang W,Wolk K.Therapeutic opportunities of the il-22-il-22r1 system[J].Nature reviews Drug discovery,2014,13(1)：21-38.

［9］Hao JQ.Targeting interleukin-22 in psoriasis[J].Inflammation,2014,37(1)：94-99.

［10］Fujita H.The role of il-22 and th22 cells in human skin diseases[J].Journal of dermatological science,2013,72(1)：3-8.

［11］Nograles KE,Zaba LC,Shemer A,et al.Il-22-producing “t22”t cells account for upregulated il-22 in atopic dermatitis despite reduced il-17-producing th17 t cells[J].The Journal of allergy and clinical immunology,2009,123(6)：1244-1252 e1242.

［12］Guttman-Yassky E,Lowes MA,Fuentes-Duculan J,et al.Low expression of the il-23/th17 pathway in atopic dermatitis compared to psoriasis [J].Journal of immunology,2008,181(10)：7420-7427.

［13］Koga C,Kabashima K,Shiraishi N,et al.Possible pathogenic role of th17 cells for atopic dermatitis [J].The Journal of investigative dermatology,2008,128(11)：2625-2630.

［14］Szegedi K,Kremer AE,Kezic S,et al.Increased frequencies of il-31-producing t cells are found in chronic atopic dermatitis skin [J].Experimental dermatology,2012,21(6)：431-436.

［15］Kanda N,Watanabe S.Increased serum human beta-defensin-2 levels in atopic dermatitis：Relationship to il-22 and oncostatin m[J].Immunobiology,2012,217(4)：436-445.

［16］Hayashida S,Uchi H,Takeuchi S,et al.Significant correlation of serum il-22 levels with ccl17 levels in atopic dermatitis [J].Journal of dermatological science,2011,61(1)：78-79.

［17］Dubrac S,Schmuth M,Ebner S.Atopic dermatitis：The role of langerhans cells in disease pathogenesis[J].Immunology and cell biology,2010,88(4)：400-409.

［18］Chorro L,Sarde A,Li M,et al.Langerhans cell (lc)proliferation mediates neonatal development,homeostasis,and inflammation-associated expansion of the epidermal lc network[J].The Journal of experimental medicine,2009,206(13)：3089-3100.

［19］Fujita H,Shemer A,Suarez-Farinas M,et al.Lesional dendritic cells in patients with chronic atopic dermatitis and psoriasis exhibit parallel ability to activate t-cell subsets[J].The Journal of allergy and clinical immunology,2011,128(3)：574-582 e571-512.

［20］Gutowska-Owsiak D,Schaupp AL,SalimiM,etal.Interleukin-22 downregulates filaggrin expression and affects expression of profilaggrin processing enzymes[J].The British journal of dermatology,2011,165(3)：492-498.

［21］Tintle S,Shemer A,Suarez-Farinas M,et al.Reversal of atopic dermatitis with narrow-band uvb phototherapy and biomarkers for therapeutic response[J].The Journal of allergy and clinical immunology,2011,128(3)：583-593 e581-584.

［22］Fujii Y,Sengoku T.Effects of the janus kinase inhibitor cp-690550(tofacitinib)in a rat model of oxazolone-induced chronic dermatitis[J].Pharmacology,2013,91(3-4)：207-213.

［23］Lim C,Savan R.The role of the il-22/il-22r1 axis in cancer[J].Cytokine&growth factor reviews,2014,25(3)：257-271.

［24］Khattri S,Shemer A,Rozenblit M,et al.Cyclosporine in patients with atopic dermatitis modulates activated inflammatory pathways and reverses epidermal pathology[J].The Journal of allergy and clinical immunology,2014,133(6)：1626-1634.