免疫增強劑在手足口病的應用現狀

崔嵐 李勝立

【關鍵詞】 手足口病；免疫增強劑

中圖分類號：R725.1 文獻標識碼：A 文章編號：10031383（2014）02023404

DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.02.031

手足口病（HFMD）為腸病毒引起的常見傳染病，好發于5歲以下兒童。患兒感染病毒后機體即出現免疫反應，隨著病情的發展，免疫功能進一步異常，臨床表現有發熱，手足、口腔等部位出現皮疹，嚴重者可引起心肌炎、神經源性肺水腫、無菌性腦膜炎等并發癥，病情進展快，如不及時治療，即可導致死亡[1]。目前尚無特殊高效的治療方法，臨床治療以調節機體免疫，加強對癥、支持治療，抗病毒、預防細菌感染為主。為指導臨床治療實踐，筆者就手足口病免疫低下的藥物治療作一綜述。

1 手足口病發病原因及其免疫機制

手足口病（HFMD）主要是由腸道病毒感染引起的急性傳染病，以腸道病毒71型（EV71）和柯薩奇A組16型（GoxA16）引起為多見，傳染性很強，傳播速度快，傳播途徑也比較復雜，短時間內可引起爆發流行[2]。具體發病原因和發病機制尚不明確，有研究認為，其發病原因除與EV71病毒有關外，可能還與兒童自身機體免疫狀態有關，由于兒童免疫系統功能尚不健全，尤其是嬰幼兒，其生理性免疫機能處于低下狀態，特異性及非特異性免疫功能較差，病原微生物容易侵入機體，感染病毒后機體產生強烈的免疫反應，在保護機體的同時，也可能造成一定程度的免疫損傷，這是兒童HFMD發病的主要原因之一，如未能引起重視，病情會進一步向危重癥方向發展[1]。體液免疫系統是機體特異性免疫的重要組成部分，刺激機體可產生各類特異性抗體，在抗病毒免疫中起重要作用的有IgA、IgG及IgM。EV71感染所致的HFMD患兒IgM升高，是機體早期發生免疫應答反應，產生免疫球蛋白；IgA水平下降則提示呼吸系統黏膜感染防御能力下降，病毒容易入侵。機體產生的補體與免疫系統也有密切的關系，細胞免疫血清中補體C3、C4和IgG水平相對降低，提示病毒感染早期免疫應答反應消耗部分補體和IgG，IgG抗體于感染恢復期生成增多，而在早期體內產生則較少，出現這種情況表明EV71感染血清球蛋白和補體發生變化，體液免疫功能紊亂[3]。判斷細胞免疫功能比較準確的方法是測定T淋巴細胞亞群（CD3、CD4、CD8），李軍等人應用流式細胞儀進行T淋巴細胞亞群檢測分析，發現HFMD患兒T淋巴細胞亞群總體趨勢低于正常同齡兒童參考值，表明HFMD患兒不僅存在細胞免疫功能受損，免疫調節功能也存在紊亂[4]。曾慧慧等研究也認為，細胞免疫反應在EV71感染者結局中具有重要作用，細胞免疫功能下降與紊亂，導致機體抗病毒能力下降而加重病情[5，6]。另有研究發現，在細胞免疫發育尚未成熟的患兒，若其自身細胞免疫弱于體液免疫，感染EV71后有進展為重癥的傾向[7]，提請臨床要高度重視，趁早進行治療干預。HFMD尚無特殊高效的治療方法，目前診療主要按照衛生部《手足口病診療指南（2010年版）》[8]、腸道病毒71 型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）進行醫療救治工作，根據發病機制和臨床分期采取相應的救治措施。

2 傳統免疫調節劑佐治的臨床療效

免疫調節劑按作用分為免疫增強劑、免疫抑制劑、雙向免疫調節劑。按藥物來源有生物來源類、菌苗多糖類、化學制劑類等，品種較多，比較常用的傳統免疫調節劑有干擾素、胸腺肽、丙種球蛋白、轉移因子等，臨床上多與抗炎、抗感染、抗病毒藥物聯合應用。有文獻報道，干擾素能抑制病毒信使RNA與細胞核結合，阻斷病毒蛋白質的合成，降低病毒的毒性。同時具有增強殺傷T細胞引起的細胞毒作用，激活巨噬細胞吞噬功能。在控制病毒感染，阻止病毒在機體內擴散，促進病毒性疾病痊愈方面具有很大功效。宋立新采用干擾素聯合阿昔洛韋、炎琥寧治療重癥嬰幼兒HFMD患兒，并以阿昔洛韋聯合炎琥寧治療作為對照研究。李向陽等也采用干擾素聯合喜炎平治療重癥HFMD并發病毒性腦炎患者，并與利巴韋林（又稱病毒唑）聯合喜炎平治療作對照，上述觀察結果，總有效率及癥狀改善均以干擾素佐治的為優[9～11]。胸腺肽a1用于治療HFMD免疫功能損害，能調節超敏C反應蛋白、血清免疫球蛋白等免疫因子水平，增強自身免疫能力，達到抗病毒、抗感染和免疫調節作用。龔家駿將HFMD病例隨機分組，同在對癥支持治療基礎上，對照組給予利巴韋林靜滴，治療組給予胸腺肽a1皮下肌注，觀察血液檢測指標的變化和臨床療效。結果治療組hsCRP下降，IgA、IgG水平升高，IgM水平下降，總體療效也較對照組高[12]，證實胸腺肽a1佐治能提高臨床療效[13，14]。丙種球蛋白尤其是人血丙種球蛋白中的IgG通過提供特異性抗體，調節T、B淋巴細胞的免疫功能，阻斷免疫病理損傷，抑制炎癥介質釋放，從而減輕炎癥反應。嚴素在分組對照治療HFMD患兒中[15]，對照組在皰疹處用阿昔洛韋乳膏涂抹處理，并予炎琥寧加入5%葡萄糖液靜滴；觀察組在此基礎上加用丙種球蛋白靜滴，結果退熱時間、皰疹消退時間、平均住院時間等指標均較對照組縮短，總有效率也較對照組優。孫祖紅[16]采用熱毒寧聯合大劑量丙種球蛋白治療重癥HFMD患兒，對神經系統受累患兒酌情靜脈注射，可增強機體免疫力，抑制炎癥介質釋放，減輕炎癥反應，降低顱內壓，療效達9570%[17]。采用大劑量人血丙種球蛋白治療重癥HFMD的療效已得到公認，而采用小劑量的療效報道較少，郝建華等采用小劑量治療重癥HFMD，總有效率高達99.10%，認為與大劑量療效相當，不僅可以減少血源性疾病感染的機會，還可以減輕患兒家長的經濟負擔[18]。轉移因子的主要成分為小分子多肽和核苷酸，能特異性或非特異性地調節機體免疫功能。孫加順[19]將免疫力低下的HFMD肺炎患兒分為兩組，對照組常規使用抗感染、退熱、止咳、化痰等對癥治療，治療組在對照組的基礎上加用轉移因子口服液治療，通過肺部體征及X線胸片觀察，評價療效，證實轉移因子輔助治療較常規治療效果好。也有在利巴韋林、清開靈抗病毒、喉風散噴口腔治療的基礎上，加用卡介菌多糖核酸、轉移因子肌注，發現卡介菌多糖核酸、轉移因子佐治的總病程顯著縮短[20]，表明卡介菌多糖核酸、轉移因子用于一般HFMD，療效確切，既可增強免疫力，又能促進疾病恢復。

3 中藥特色免疫增強劑的開發應用

合成肽疫苗、基因工程疫苗、核酸疫苗等雖然具有抗原特異性和低毒性，但其免疫原性較差，誘導機體產生的免疫應答不夠強[21]。研究開發帶有中藥特色，具有調節免疫活性，增強機體免疫力的免疫增強劑很有必要。新開發的匹多莫德、薄芝糖肽、香菇多糖、脾氨肽、玉屏風、復方谷氨酰胺顆粒、康復新液等都具有增強免疫的作用。有文獻報道，匹多莫德是全合成胸腺二肽結構的新型生物反應調節劑及免疫刺激調節劑，機體免疫功能低下時，能增加循環T輔助細胞數量，使T輔助性細胞（CD4）和抑制性T細胞（CD8）比值恢復正常，增強特異性免疫反應；且能激活NK細胞及巨噬細胞，提高巨噬細胞吞噬能力，促進中性粒細胞吞噬活性，從而增強機體的非特異性免疫反應[22]。楊曉泉等[23]將免疫功能低下的HFMD患兒隨機分組治療，兩組均采用更昔洛韋注射液，同時對癥治療，治療組在此基礎上口服匹多莫德片佐治，結果治療組總有效率為91.7%，明顯高于對照組的81.3%，免疫功能低下得到改善。高淑林等[24]在治療重癥HFMD對照研究中，兩組均采用對癥治療及利巴韋林靜滴，而治療組則在此基礎上，口服匹多莫德片輔助治療，在體溫恢復時間、皰疹消退時間及住院時間均較對照組縮短，表明匹多莫德輔助治療HFMD療效確切。薄芝糖肽的有效成分為多糖和多肽，生物免疫學研究證實，薄芝糖肽能促進免疫細胞中DNA的合成和細胞增殖，從而促進自然殺傷細胞（NK）、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、毒性T細胞中的TC細胞激活，同時誘導白介素2（IL2）、白介素3（IL3）及干擾素的產生，增強免疫的作用[25]。王麗婷等[26]在分組對照治療HFMD中，均在對癥治療前提下，對照組給予雙黃連靜滴，治療組加用薄芝糖肽靜滴，療程結束后，治療組總有效率高于對照組，退熱及手足、口腔皮疹消退時間均較對照組快。李發義[27]也在對癥支持療法的基礎上，兩組分別采用薄芝糖肽聯合利巴韋林與單純利巴韋林治療小兒手足口病，結果聯合用藥總有效率高于單獨用藥，退熱、口腔疼痛、皮疹等消失時間也較單獨用藥縮短。上述兩項研究表明，薄芝糖肽治療手足口病確實有效，在中藥中被認為是治療手足口病的首選藥物之一。香菇多糖為一種高效的生物反應調節劑，是從香菇的果實中提取，經過純化后得出的高分子多糖，無直接的細胞毒性作用，其抗病毒作用機理和薄芝糖肽基本相似，主要是通過宿主增強并誘導活化的巨噬細胞及殺傷T細胞，提高自然殺傷細胞活性，增強抗體依賴性巨噬細胞毒作用，提高機體免疫功能，尤其是通過提高細胞免疫功能，發揮其抗病毒作用。鄭淑玲[28]應用復方谷氨酰胺顆粒聯合香菇多糖、利巴韋林治療HFMD，證實其可以縮短病程，降低重癥并發癥，療效確切可靠，認為這可能是借助復方谷氨酰胺顆粒增強皮膚黏膜的屏障功能，增強免疫力及抗菌消炎鎮痛作用，減輕疼痛的口腔潰瘍，促進損傷的創面修復。脾氨肽是肽及核苷酸類復合物，含有多種人體必需的微量元素和多種免疫調節因子，這種新型口服的細胞免疫調節劑，可對機體免疫系統進行雙向調控。生物免疫學研究證實，脾氨肽進入機體后，通過增強T淋巴細胞殺傷、協同、增殖、復制等效應，調節T細胞各亞群水平，提高機體的免疫能力，使失調的免疫功能得以糾正，免疫功能低下的狀況得到改善。也有研究認為，脾氨肽還能提高受體的細胞免疫功能，誘導干擾素產生，可用于預防和治療病毒感染。李海燕等采用脾氨肽口服液并肌注熱毒寧治療HFMD患兒，與單純利巴韋林靜滴對照研究，結果聯合用藥總有效率較單獨給藥高，退熱時間、皮疹消退時間、痊愈時間等也較單獨給藥短，未發現毒副作用和不良反應，療效確切，安全可告[29]。另外，聚肌胞、玉屏風、復方谷氨酰胺顆粒、康復新液等，都可增強和調節機體免疫功能，提高機體抗病能力，減輕癥狀，縮短病情，在此不作贅述。

值得注意的是免疫調節劑應用可能發生副作用，對小兒而言，注射部位可能出現疼痛、紅斑和局部皮疹，靜脈給藥也可能出現頭痛、發熱，甚至血壓升高等輸液反應；使用免疫抑制劑后，免疫功能受到抑制，機體感染容易發生；使用免疫調節劑后干擾了自身的免疫反應，容易造成免疫功能的再紊亂，誘發與免疫有關的疾病；使用劑量不當可能出現全身水腫、血小板減少，甚至充血性心力衰竭、腎功能低下、中樞神經系統中毒癥狀等等。因此在臨床應用免疫調節劑時，一定要嚴格把握其適應范圍和使用劑量[30]，保證其在HFMD患者治療中的安全性和有效性。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2014-01-16 修回日期：2014-04-17）

（編輯：潘明志）