急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發病機制的研究進展

劉新華

廣西南寧市第三人民醫院，內一科，廣西 南寧 530003

臨床上直接或間接等多種因素可以引起急性肺損傷(acute lung injury，ALI)的發生，主要病理為損傷毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞，其減少了肺容積并降低了肺的順應性，進而導致肺水腫的發生，最終引起通氣/血流比例失調出現低氧血癥及窘迫呼吸等呼吸功能不全的臨床表現[1]。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）亦為肺部疾病引起毛細血管內皮細胞彌漫性受損，進而出現肺水腫及肺不張等，是ALI發展到后期進行性加重的階段，與ALI相比，ARDS表現為進行性呼吸窘迫及難治性低氧血癥[2]。ALI/ARDS可以由機體內外多種因素引起，發病比較急且發展比較迅速，因此該類患者的預后普遍比較差，雖然隨著醫學技術的迅猛發展，ALI/ARDS的發病機制及治療效果得到較為明顯的發展，但其病死率至今仍高達50.0%～70.0%[3]。因此更充分的了解ALI/ARDS的發病機制，以便更好對其進行防治是目前臨床研究的重點。以下本研究即對ALI/ARDS的發病機制做一綜述。

1 ALI/ARDS的發病原因

臨床上引起ALI/ARDS發生的主要原因有肺內因素與肺外因素，其中肺內因素可以發生直接損傷，如嚴重的肺部感染，ALI/ARDS發生率達25%～50%，主要是由于感染后細菌毒素等的釋放可以增加體內5-羥色胺、兒茶酚胺等，進而增加毛細血管的通透性[4]。臨床上由于患者疾病的需要，部分患者需要行高濃度氧治療，但研究發現[5]，隨著吸入氧壓力的增大及吸氧時間的延長，明顯增加了氧對肺組織的損傷。氧中毒后可以抑制纖毛的運動，并增加增生性肺炎的發生風險，吸入100%氧大于6 h即可出現支氣管炎的發生。其主要原因是由于通氣-血流比例發生失調，進而肺內發生生理性的分流，靜脈血摻雜出現持續低氧血癥，隨著時間的延長，即使給予高濃度氧治療，仍不能有效的提高氧分壓，卻更加重了肺損傷[6]。另一種較為常見的直接損傷為吸入性肺炎，特別是當誤吸大量的酸性胃內容物后，可以引起嚴重的化學性肺損傷，并進一步發展為肺部感染，最終引起ALI/ARDS的發生[7]。

肺外因素主要是通過引起肺內發生變化而引起ALI/ARDS的發生，因此肺外因素為間接損傷，如全身的細菌、病毒引起的感染，如果進一步發生嚴重膿毒癥，對肺組織的損傷更大[8]。感染性、心源性或過敏性等不同類型的休克亦可引起ALI/ARDS的發生，主要為休克時心輸出量明顯減少，使得肺組織的血流量隨之降低，引起肺組織氣體/血流交換發生障礙，進而可以增加肺小血管的收縮及毛細血管的通透性，最終引起肺水腫及ALI/ARDS的發生[9]，其中革蘭陰性桿菌引起的敗血癥最終導致的感染性休克對毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞的損傷最大。研究發現[10]，大量輸入庫存血對于部分患者而言，可以對肺組織產生嚴重損傷，發生ALI/ARDS的風險達40%，如果出現輸血血型錯誤或DIC其風險更大，可達80.0%。研究發現[11]，無論肺內因素還是肺外因素，其持續的時間越長，肺損傷越嚴重，ALI/ARDS的發病率隨著增高，持續從24h增加大72 h時，ALI/ARDS的發病率從76%增加到93%。

2 ALI/ARDS的發病機制

2.1 炎性反應

研究已證實[12]，炎性反應參與了機體各種病理性損傷的發生、發展過程。目前認為，炎性反應是ALI/ARDS發生的主要機制，其中多形核白細胞 (polymorphonuclear，PMN)與肺泡巨噬細胞（alveolar macrophage，AM）是參與ALI/ARDS發生最主要的炎性因子。其中PMN主要通過以下過程參與ALI/ARDS的發生，① 當炎性反應發生時，PMN被激活，進而釋放活性氧，隨著活性氧的產生，肺細胞膜發生氧化反應，同時毛細血管基底膜受損，進而引起肺水腫的發生[13]；②PMN激活還可以增加彈性蛋白酶的釋放，使肺組織的多種結締組織成分，諸如彈力纖維、纖維蛋白原及蛋白多糖等分解增加，進而引起肺組織的纖維支架結構破壞，最終引起肺不張的發生[14]；③研究發現[15]，病理狀態下PMN可以增加基質金屬蛋白酶分解、消化纖維蛋白原等的作用，進而破壞肺細胞基底膜的完整性，進一步增加炎性反應引起的肺水腫。

肺泡腔中AM約占肺泡常駐細胞總數的80%，其同時具有吞噬與分泌兩種功能。一般而言，當肺組織發生炎性反應時，AM受到刺激可以釋放白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF-a)等多種炎性反應因子，其中TNF-a通過活化肺組織內皮細胞，可以使白細胞發生遷移，同時毛細血管發生滲漏，隨著水腫液的增加，肺泡細胞的通氣-血流交換障礙進一步加重[16]。白細胞介素(IL)在炎性級聯反應過程中起主要作用，同時在炎性級聯反應的基礎上使血管內皮細胞粘附分子表達增加，進一步促進PMN在肺內的聚集。亦有研究發現[17]，AM在ALI/ARDS發生的開始階段其導火索的作用。

2.2 凝血/纖溶系統失衡

生理情況下，凝血/纖溶系統主要發揮抗血小板聚集及促纖維蛋白溶解的作用，而研究發現[18]，在ALI/ARDS的發生、發展過程中，由于蛋白C的活化受到抑制以及纖溶酶原激活物抑制劑-1分泌增加，凝血/纖溶系統參與了凝血與抗纖維蛋白的溶解過程，由于異常作用的發生，肺血管內微血栓形成，甚至可以發生彌漫性血管內凝血；同時由于凝血反應的發生亦可以刺激炎性反應，進而可以促進PMN的激活，加上纖維素通過增加血管通透性促進PMN發生遷移，因此異常的凝血/纖溶系統可以進一步增加肺組織受損，炎性反應增加，而炎性反應又可以反過來促進凝血的發生，通過這種惡性循環進一步促進ALI/ARDS的發生[19]。

2.3 細胞凋亡

近來研究發現[20]，ALI/ARDS發生后，肺泡上皮細胞的細胞凋亡明顯增加，同時PMN的凋亡明顯延遲。肺泡上皮細胞覆蓋于肺表面，對肺有多種保護作用，其凋亡增加可以引起肺泡間隔增厚及炎性因子的釋放；隨著肺泡上皮細胞的凋亡，肺血管內皮細胞隨之凋亡增加，進而使得肺血管內皮-肺泡上皮屏障結構破壞，增大了肺血管的通透性，最終引起氣體交換發生障礙。ALI/ARDS發生可以引起相關細胞因子的釋放，部分細胞因子的釋放可以使鈣離子濃度短暫升高，進而可以延長PMN的凋亡，使其長期處于激活狀態而持續作用[21]。

2.4 水通道蛋白

ALI/ARDS主要的病理改變為肺血管通透性增加引起的肺水腫，肺水腫發生又可影響通氣/血流比例發生異常，進而出現低氧血癥。因此有效降低水腫液的積聚及促進水腫液的吸收是治療ALI/ARDS的途徑之一。水通道蛋白是一種位于細胞膜上的蛋白質，可以控制水在細胞中的進出，是細胞內水除了隨鈉的主動轉運外的另一條途徑。研究發現[22]，水通道蛋白-1在肺水腫發生過程中可以參與清除支氣管和脈管周圍組織的水份，水通道蛋白-5參與清除肺泡腔內的水份。

2.4 氧化還原不平衡

研究發現[23]，大量產生的氧自由基可以直接或間接引起蛋白質的損傷，同時促進肺泡上皮細胞與肺血管內皮細胞的凋亡。正常情況下，肺組織的抗氧化酶系統通過清除氧自由基可以起到維持肺組織內環境的氧化還原平衡。當肺組織的氧自由基大量生成，超過機體的清除能力時，內環境的穩定性受到破壞，進而出現組織器官功能的障礙，最終引起ALI/ARDS的發生、發展。張中軍等研究發現[24]，對不同原因引起的ALI大鼠使用氧自由基清除劑-依達拉奉，可以有效的減輕ALI的癥狀，且使用依達拉奉組發展為ARDS的風險明顯低于未使用依達拉奉組。

2.5 遺傳因素

Plataki等[25]研究發現，ALI/ARDS的發生與患者的異質性及遺傳因素存在密切的相關性，TNF-a等位基因頻率血管緊張肽轉化酶(ACE)基因I/D多態性均與ALI/ARDS的預后存在相關性。但遺傳學研究目前仍比較少，因此需要進一步對ALI/ARDS發生的單核苷酸多態性進行研究。

綜上所述，ALI/ARDS的發生是由多種因素引起的，其發病機制比較復雜，炎性反應、凝血/纖溶系統失衡、細胞凋亡等均參與了ALI/ARDS的發生、發展，且其相互之間聯系緊密進而可以相互影響，因此有必要對ALI/ARDS的發生機制進一步深入研究，以便為臨床治療及預防提供可參考依據。

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