消化道腫瘤與凝血功能的研究進(jìn)展

李致玲 李桂香

1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，甘肅蘭州 730030

惡性腫瘤是一種對(duì)人類健康危害極大的常見病，據(jù)統(tǒng)計(jì)2009年惡性腫瘤已經(jīng)超越心腦血管疾病，排到了我國城鄉(xiāng)居民死亡原因的首位[1]。其中消化道腫瘤的死亡率占惡性腫瘤總死亡率的50%左右[2]。自1865年Trousseau 首先提出惡性腫瘤患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)之后，人們對(duì)凝血系統(tǒng)和腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了廣泛而深入的研究[3]。最新研究資料表明,多發(fā)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和并發(fā)血栓性疾病是惡性腫瘤患者兩大主要死因,特別是晚期患者更加突出[4],血栓形成已成為惡性腫瘤患者第二位常見死因[5]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者凝血指標(biāo)PT（凝血酶原時(shí)間）、APTT（部分凝血活酶時(shí)間）、PLT（血小板）、FIB（纖維蛋白原）、D-二聚體及凝血因子Ⅶ、Ⅷ、組織因子（TF）水平較正常對(duì)照組明顯升高，尤其在晚期患者中這些指標(biāo)的變化更為明顯[6]。此次就消化道腫瘤合并凝血功能異常的預(yù)防，臨床表現(xiàn)、形成的機(jī)理和治療等各個(gè)方面進(jìn)行了綜合的描述。

1 凝血異常的主要機(jī)制

腫瘤患者凝血功能異常的機(jī)制比較復(fù)雜，如發(fā)生蛋白代謝異常，急性炎癥反應(yīng)，細(xì)胞壞死，血流動(dòng)力學(xué)改變(如臥床導(dǎo)致血流減慢) 一般因素都有助于凝血的激活，腫瘤細(xì)胞特殊的促凝機(jī)制是比較關(guān)鍵的因素。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可通過多種途徑影響止凝血系統(tǒng)的功能，一是腫瘤細(xì)胞本身的活性，包括纖維蛋白溶解活性、促凝活性(PCAs)及組織因子、分泌黏蛋白、腫瘤壞死因子(TNF) 和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 活性;二是直接與其他血細(xì)胞相互作用，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板等打破了促凝與抗凝之間的平衡，導(dǎo)致凝血功能異常。

TF（組織因子，凝血因子Ⅲ）是外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)者，與FⅦ結(jié)合后引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),在正常生理性止血中發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)FⅦ與T F 還與腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移、血管生成以及預(yù)后、分化等密切相關(guān)，Ozturk 等[7]、張仁華[8]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者血漿TF 水平顯著高于健康對(duì)照組，且與Dukes 分期呈正相關(guān)。潘學(xué)誼[9]等研究發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤患者血漿中凝血因子FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅩ水平較正常對(duì)照組明顯升高,且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組較未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組升高明顯。湯堅(jiān)強(qiáng)[10]等研究發(fā)現(xiàn)大腸癌組織高表達(dá)FⅦ，姚一蕓[11]、鄒麗芳[12]等研究發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤患者血漿中TF、FIB、tPA（組織型纖溶酶原激活物）血漿濃度均高于正常對(duì)照，且FIB 含量升高與腫瘤的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，說明腫瘤患者存在著血液高凝狀態(tài)。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 血栓前狀態(tài)

血栓前狀態(tài)(prethrombotic state,PTS)又稱血液高凝狀態(tài)(hypercoagulable state,HCS),是一種由多種因素引起的止血、凝血，抗凝系統(tǒng)失調(diào)的病理過程，容易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)變化。

2.2 血栓的形成

不同的隨栓塞部位有著不同的表現(xiàn),如有胸悶、惡心、嘔吐、氣短、腹痛、腹脹等通常要考慮內(nèi)臟是否有血栓栓塞。常見的有肢體疼痛、腫脹、皮膚溫度的變化、反復(fù)發(fā)作的游走性無菌性血栓性靜脈炎以及動(dòng)脈搏動(dòng)減弱多為肢體血栓的臨床表現(xiàn)。

3 預(yù)防與治療

3.1 預(yù)防

惡性腫瘤患者凝血功能的異常是繼發(fā)性的改變,血栓前的狀態(tài)更容易形成癌栓,從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫的攻擊以及機(jī)械性的損傷,血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害、毛細(xì)血管的阻塞,使其更容易造成癌細(xì)胞的浸潤、黏附和轉(zhuǎn)移。所以在臨床上應(yīng)該進(jìn)一步提高監(jiān)測(cè)的水平。PLT、PT、TT、APTT、D-二聚體水平是比較常用的檢測(cè)指標(biāo)，CT、B 超、MRI 對(duì)高凝狀態(tài)的診斷意義很小，通常要依靠血管造影、超聲多普勒等方法對(duì)靜脈中的血栓進(jìn)行診斷。

3.2 治療

一般在惡性腫瘤患者凝血功能正常的情況下不需要進(jìn)行預(yù)防性的抗凝治療。當(dāng)凝血功能異常時(shí),因?yàn)榭鼓委熡锌赡軐?dǎo)致出血，到目前為止預(yù)防性抗凝治療的必要性還沒有定論，血栓形成一旦被確診就必須進(jìn)行抗凝治療。Zangari M 等[14]、Marchena PJ等[15]、高玉花等[16]一致認(rèn)為惡性腫瘤合并肺栓塞患者應(yīng)根據(jù)患者病情積極行溶栓或抗凝治療可提高患者預(yù)后。臨床上對(duì)于存在危險(xiǎn)因素、尤其是同時(shí)存在多種危險(xiǎn)因素的病例，應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防和及時(shí)識(shí)別PE(肺栓塞)的意識(shí)，注意其中部分人存在隱藏的危險(xiǎn)因素[17]。

綜上所述,消化道腫瘤患者通常處于血栓前狀態(tài),表現(xiàn)為多種凝血和纖溶指標(biāo)異常,而凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂又會(huì)促進(jìn)腫瘤的浸潤、生長、轉(zhuǎn)移。因此,動(dòng)態(tài)持續(xù)觀察患者凝血和纖溶系統(tǒng)分子標(biāo)志物水平的改變,對(duì)血栓形成高危患者及早進(jìn)行藥物性干預(yù),不僅可以延長患者生命還能降低死亡率。

[1]陳萬青,張思維,鄭榮壽,等.中國2009年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國腫瘤,2013(1):2-12.

[2]季之森，沙云鳳，劉月勤.Cyclin D1、CA242、CA199 與CEA 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)消化道腫瘤的早期診斷價(jià)值[J].山東醫(yī)藥，2011，51(9):82-83.

[3]王盛蘭.凝血酶促進(jìn)腫瘤血管生成機(jī)制研究進(jìn)展[J].腫瘤防治研究,2006,33(2):130-132.

[4]段朝霞,劉鋒,馮云,等.組織因子及其抑制劑-1、2 與腫瘤轉(zhuǎn)移及血栓形成的相關(guān)性研究[J].腫瘤研究與臨床,2010,22(4):228-234.

[5]NiessenF,Furlan-Freguia C,Fernandez J A,et al.Endogenous EPCR/aPC-PAR 1 signaling prevents inflammation-induced vascular leakage and lethality.Blood 2009(113):2859-2866

[6]UNSAL E，ATALAY F，ATIKCN S，et al.Prognostic significance of hemo-static parameters in patients with lung cancer[J].Respir Med，2004，98（2）：93-98.

[7]Ozturk M,Sengul N,Dagli M,et al.Global fibrinolytic capacity incolorectalcancer:a new clue to occult fibrinolysis [J].Clin Appl Thromb Hemost,2003,9（2）:151-154.

[8]張仁華,王加勇,孫曉慧,等.結(jié)腸癌患者凝血與纖溶分子標(biāo)志物的檢測(cè)及其臨床意義[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2009(6):13.

[9]潘學(xué)誼,商誼,郭煜,等.惡性腫瘤患者血漿凝血因子變化的臨床意義[J].血栓與止血學(xué),2005,10(4):164-166.

[10]湯堅(jiān)強(qiáng),樊慶,萬遠(yuǎn)廉,等.組織因子/凝血因子在大腸癌中的異位表達(dá)及其臨床意義[J].北京大學(xué)（醫(yī)學(xué)版），2009(5)：531-536.

[11]姚一蕓,胡鈞培,葉為德.消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者止凝血異常的研究[J].血栓與止血學(xué),2007,12(6):254-255.

[12]鄒麗芳,姚一蕓,竇紅菊,等.消化系統(tǒng)惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者止凝血功能的研究[J].血栓與止血學(xué),2011,17(5):214-218.

[13]Meyer G,Belmont L.Cancer and venous thromboembolism [J].Rev Mal Respir,2011,28(4):443-452.

[14]Zangari M,Fink L M,Elice F,et al.Thrombotic events in patients with cancer receiving antiangiogenesis agents[J].Journal of Clinical Oncology,2009,27(29):4865-4873.

[15]Marchena PJ,Nieto JA,Guil M,et al.Long-term therapy with low-molecular-weight heparin in cancer patients with venous thromboembolism[J].Thromb Haemost,2012,107(1):37-43.

[16]高玉花,葛洪峰,翟彥杰,等.惡性腫瘤合并肺栓塞40例臨床病例分析[J].中華腫瘤防治雜志,2010,17(20):1662-1664.

[17]Racil H,Laaribi G,Cherif H,et al.Lung cancer with venous thrombo-embolism clinical characteristics[J].TunisMed,2011,89(7):616-620.