支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管穿刺針吸活檢術(shù)在結(jié)節(jié)病診斷中的價值

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（中日友好醫(yī)院 胸外科，北京 100029）

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的多系統(tǒng)疾病，常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，另外也可累及皮膚、眼、肌肉、心臟及淺表淋巴結(jié)等器官，由Hutchinson于1869年首先描述。其典型的影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)對稱性增大伴有或不伴縱隔淋巴結(jié)增大。典型的病理表現(xiàn)以非壞死性上皮樣肉芽腫為特征：肉芽腫中心區(qū)可見上皮樣細(xì)胞、巨細(xì)胞以及CD4+T細(xì)胞，周圍區(qū)可見CD8+T細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞，同時胞漿內(nèi)可見到星狀體、紹曼氏體、草酸鈣結(jié)晶和Hamazaki-Wesenberg體。

結(jié)節(jié)病的診斷需要結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)和病理學(xué)檢查，同時排除其他疾病，尤其是感染疾病。由于其發(fā)病率很低，常易誤診為肺結(jié)核、淋巴瘤等[1]。目前結(jié)節(jié)病取得病理學(xué)診斷的方法主要包括：支氣管鏡粘膜活檢，經(jīng)支氣管鏡肺活檢，傳統(tǒng)的經(jīng)支氣管穿刺針吸活檢術(shù)（transbronchial needle aspiration，TBNA），開胸、胸腔鏡、縱隔鏡活檢以及支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管穿刺活檢術(shù)（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUSTBNA）等。傳統(tǒng)的經(jīng)支氣管鏡肺活檢、粘膜活檢及經(jīng)支氣管穿刺活檢對于伴有肺內(nèi)異常的胸部結(jié)節(jié)病診斷價值較高，但對于僅有縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大的Ⅰ期結(jié)節(jié)病診斷價值有限，而縱隔鏡雖然在縱隔淋巴結(jié)活檢中占據(jù)“金標(biāo)準(zhǔn)”的地位，但創(chuàng)傷較大，并發(fā)癥發(fā)生率約為2%，在早期結(jié)節(jié)病的診斷中已經(jīng)有學(xué)者提出放棄該技術(shù)[2]。而EBUS-TBNA作為一種微創(chuàng)檢查方法近年來開始應(yīng)用于結(jié)節(jié)病的診斷中，并取得了良好的應(yīng)用效果。

1 EBUS-TBNA發(fā)展史

內(nèi)鏡超聲在臨床的應(yīng)用最早見于1980年[3]，主要經(jīng)消化道置入，對消化道透壁腫瘤及消化道外病變可以進(jìn)行良好的探查。但由于其并不能取得組織獲得病理診斷，對于良惡性疾病的鑒別顯得特異性不足。在1984年Tio首次提出了內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下針吸活檢（EUS-FNA）的設(shè)想，而該設(shè)想最終由Harada在1991年實現(xiàn)[4]。相比于內(nèi)鏡超聲在消化道的應(yīng)用，支氣管內(nèi)鏡超聲發(fā)展相對較晚。1992年Thomas等[5]首次報道了EBUS在臨床中的應(yīng)用。但由于超聲探頭直徑過大，分辨率低，實際操作困難等原因，直到1999年，直徑2．5mm的高分辨率微型超聲探頭問世才使得EBUS這一技術(shù)才得以在臨床廣泛應(yīng)用[6]。微型超聲探頭可以利用支氣管微型超聲探頭輔助定位進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)以及肺內(nèi)病變的穿刺活檢，在一定程度上提高了傳統(tǒng)TBNA的診斷率，但還無法實現(xiàn)影像學(xué)監(jiān)視下的實時穿刺活檢。2002年日本Olympus公司成功研制開發(fā)了第一臺電子支氣管超聲內(nèi)鏡，解決了傳統(tǒng)TBNA“盲穿”的問題，可實現(xiàn)在超聲圖像實時監(jiān)視下的穿刺活檢（EBUS-TBNA）。由Herth等[7]首先開始試用，結(jié)果表明EBUS-TBNA對于縱隔淋巴結(jié)活檢是一項安全、有效的檢查方法?；谝陨吓R床試驗的研究，2004年Olympus公司研制開發(fā)的電子支氣管超聲內(nèi)鏡正式上市銷售。由于其可以在超聲引導(dǎo)下實時觀察穿刺針軌跡，與傳統(tǒng)TBNA相比，其安全性明顯提高，敏感性、特異性及診斷率也有明顯優(yōu)勢。

2 EBUS-TBNA在肺結(jié)節(jié)病診斷中的應(yīng)用

EBUS-TBNA最早僅用于肺癌的縱隔淋巴結(jié)分期[7]，直到2007年，Wong等[8]首先報道了EBUS-TBNA在肺結(jié)節(jié)病診斷中的應(yīng)用價值。研究為前瞻性，共選取了65例臨床懷疑為結(jié)節(jié)病的患者，術(shù)前CT均顯示肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大。經(jīng)EBUS-TBNA對這65例患者共77組淋巴結(jié)進(jìn)行了穿刺活檢，對于EBUS-TBNA未能明確診斷者，進(jìn)一步接受外科活檢確診，最終61例患者明確診斷胸部結(jié)節(jié)病，其中經(jīng)EBUS-TBNA明確診斷者56例（診斷率91.8%，特異性100%），穿刺標(biāo)本中均可發(fā)現(xiàn)非干酪樣肉芽腫。整個過程中無并發(fā)癥出現(xiàn)。在同一年Garwood等[9，10]各自的團隊也分別完成了EBUS-TBNA在肺結(jié)節(jié)病診斷中價值的研究，入組患者分別為50例和15例，診斷率分別達(dá)到了85%和93%，特異性均為100%。

2007年～2013年先后有多篇專門評估EBUS-TBNA診斷結(jié)節(jié)病價值的文章發(fā)表[11～21]，大部分研究結(jié)果的診斷率達(dá)到80%以上，但仍有部分研究結(jié)果不盡如人意：Tian等[14，15，19]分別發(fā)表于2010年和2012年的3篇文章中，其診斷率分別為56%、56%和54%。針對不同研究結(jié)果的差異，2012年Agarwal[22]等對已有的相關(guān)文章進(jìn)行了META分析，共入組15項研究，共553例結(jié)節(jié)病患者。經(jīng)過薈萃分析后，診斷率為79%（95%CI，71%～86%）。由于入組研究中6項研究為回顧性而其他9項為前瞻性研究，Agarwal等將研究分為回顧性與前瞻性研究后進(jìn)行對比分析，結(jié)果表明前瞻性研究的診斷率要明顯優(yōu)于回顧性研究（83.9%vs79.3%，P＜0.01）。大部分研究中EBUS-TBNA未出現(xiàn)并發(fā)癥，僅在4項研究[9，16，18，19]中報道了5例輕微并發(fā)癥，包括少量氣胸、少量出血、氣道水腫、持續(xù)咳嗽，證實了EBUSTBNA用于結(jié)節(jié)病診斷的安全性。

3 EBUS-TBNA與傳統(tǒng)氣管鏡技術(shù)的對比研究

傳統(tǒng)氣管鏡技術(shù)包括經(jīng)支氣管鏡肺活檢、支氣管粘膜活檢及經(jīng)支氣管穿刺活檢，2009年，Nakajima[12]等回顧了38例臨床懷疑結(jié)節(jié)病的患者，并對比了EBUS-TBNA和經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）。最終診斷結(jié)節(jié)病患者35例。EBUS-TBNA的診斷率要明顯高于TBLB（91.4%vs40%，P＜0.01）。同年，Tremblay等[13]報道了一項對比EBUS-TBNA（22G穿刺針）和傳統(tǒng)TBNA（19G穿刺針）對結(jié)節(jié)病診斷中的對比研究，結(jié)果顯示EBUS-TBNA的診斷率、敏感性要優(yōu) 于 傳 統(tǒng)TBNA （83.3%vs 53.8%，P＜0.05）、（82.3%vs 60.9%，P＞0.05），特異性均為100%。

2011年～2012年，Navani等[18，20，23]的3項研究也支持EBUS-TBNA優(yōu)于傳統(tǒng)支氣管鏡檢查。但Navani和Plit并不主張用EBUS-TBNA取代傳統(tǒng)氣管鏡，而主張聯(lián)合進(jìn)行。在Navani[18]的研究中，單獨使用EBUS-TBNA的診斷率為85%，合并了傳統(tǒng)氣管鏡檢查后診斷率提升到了93%；Plit[20]的研究中，合并了傳統(tǒng)氣管鏡檢查后診斷率從84%提升到了100%。因此，雖然EBUS-TBNA在結(jié)節(jié)病診斷上優(yōu)于傳統(tǒng)氣管鏡檢查，但合并應(yīng)用傳統(tǒng)氣管鏡檢查而不是取代它可能才是EBUS-TBNA診斷結(jié)節(jié)病的最佳選擇。

4 快速現(xiàn)場細(xì)胞病理學(xué)檢查技術(shù)在EBUS-TBNA診斷結(jié)節(jié)病中的應(yīng)用

快速現(xiàn)場細(xì)胞病理學(xué)檢查（rapid on-site cytopathologic examination，ROSE）是指將針吸活檢獲得的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本經(jīng)涂片、風(fēng)干及快速固定染色后，即刻由現(xiàn)場的細(xì)胞病理學(xué)家進(jìn)行觀察診斷，同時根據(jù)標(biāo)本取材的滿意程度決定是否需要進(jìn)一步活檢。穿刺成功的標(biāo)準(zhǔn)是涂片中可見大量淋巴細(xì)胞（40個/高倍視野）和（或）成團的被染色的巨噬細(xì)胞。目前ROSE技術(shù)在提高傳統(tǒng)TBNA診斷率方面的價值已得到臨床證實，但在改善EBUS-TBNA診斷結(jié)果方面并沒有取得共識。在Agarwal等[22]的薈萃分析中，ROSE技術(shù)的是否使用并沒有診斷率上的統(tǒng)計學(xué)差異（80.1%vs81.3%，P＞0.05），但可以肯定，ROSE技術(shù)的優(yōu)點包括可以減少EBUS-TBNA穿刺次數(shù)，在EBUS-TBNA無法明確診斷時及時采取其他診斷措施[9]，以及可以縮短學(xué)習(xí)時間[24]。

在該技術(shù)支持下，Yasufuku等[25]行EBUS-TBNA平均每站淋巴結(jié)穿刺2次；而在沒有ROSE技術(shù)支持的文獻(xiàn)報道中，每站淋巴結(jié)穿刺1～4次不等。在2011年Navani等[24]專門對EBUS-TBNA的學(xué)習(xí)曲線進(jìn)行了分組比較，結(jié)果顯示請熟練掌握EUS-FNA的胃腸科醫(yī)師和ROSE技術(shù)支持下的病理科醫(yī)師進(jìn)行指導(dǎo)可以縮短學(xué)習(xí)曲線，與無指導(dǎo)組相比明顯占優(yōu)。

綜上所述，EBUS-TBNA是一種診斷結(jié)節(jié)病的安全、有效的微創(chuàng)新技術(shù)，與傳統(tǒng)氣管鏡檢查相比有著明顯的優(yōu)勢，但尚不能取代傳統(tǒng)氣管鏡檢查的應(yīng)用。ROSE系統(tǒng)的應(yīng)用對減少EBUS-TBNA穿刺針數(shù)和縮短學(xué)習(xí)曲線有一定幫助，但對診斷率的提高有待進(jìn)一步研究。

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