GRP78在癌癥發展與治療中的研究進展

文 雪

（湖北職業技術學院護理學院基礎醫學教研室，湖北 孝感432000）

0 前言

葡萄糖調節蛋白78（GRP78），又名免疫球蛋白重鏈結合蛋白（Bip），被認為是Hsp70家族的成員之一。GRP78的功能很多，作為內質網上的一種應激蛋白，在低糖、低Ca2+等應激狀態下大量表達以維持細胞內環境的穩定,延長細胞在各種有害因素刺激下的存活期。其功能涉及蛋白質的正確折疊、組裝，促進錯誤折疊的蛋白在內質網進行降解，維護內質網鈣離子的平衡，以及通過對蛋白質的構型變化以參與生物信號傳遞旁路系統的構筑。最近研究表明GRP78在細胞保護、神經退行性疾病、腫瘤發生發展以及腫瘤治療中發揮著重要的作用。在這篇綜述中，將討論GRP78在惡性腫瘤發展及治療中的作用。

1 GRP78是惡性腫瘤生存和發展的一個重要因素

葡萄糖調節蛋白GRP78，也被稱為的BiP（免疫球蛋白重鏈結合蛋白），于70年代末在無葡萄糖介質中培養雞胚成纖維細胞的過程中誘導產生。GRP78與熱休克蛋白70（Hsp70）家族具有高度同源性，被認為是Hsp70家族的成員之一。GRP78的功能很多，作為內質網上的一種應激蛋白，在低糖、低Ca2+等應激狀態下大量表達以維持細胞內環境的穩定,延長細胞在各種有害因素刺激下的存活期[1]。其功能涉及蛋白質的正確折疊、組裝，促進錯誤折疊的蛋白在內質網進行降解，維護內質網鈣離子的平衡，以及通過對蛋白質的構型變化以參與生物信號傳遞旁路系統的構筑。

許多腫瘤細胞株，實體瘤以及人癌組織活檢標本中GRP78的表達明顯升高，其中包括乳腺癌、肝癌、肺癌和前列腺癌。Reetkoomagi等研究證明，在人類非小細胞肺癌中，GRP78的水平明顯升高[2]；Ptricia等研究證實，在惡性乳腺腫瘤中，GRP78的表達明顯升高，而在良性乳腺病變中則未見GRP78的明顯升高，而且與低分期及雌激素受體陽性腫瘤相比，在高分期及雌激素受體陰性的腫瘤中，GRP78的高表達更為顯著[3]。高轉移性直腸癌細胞中GRP78的表達也明顯升高。

然而，為什么GRP78會在腫瘤細胞中被強烈誘導表達呢？對于腫瘤細胞來說，其生長的腫瘤微環境使其容易遭受內質網應激。腫瘤組織由于生長旺盛，常常使細胞處于一種相對血供不足的狀態，再加上腫瘤細胞糖酵解活性的增加，從而導致了糖饑餓、酸中毒以及嚴重缺氧等應激條件的產生。而這些條件同時也是誘導內質網應激及激活GRP78啟動子的重要因素[4]。

現在研究證明，在許多的腫瘤細胞中GRP78的表達與腫瘤的惡性程度有關，而且，GRP78的表達有助于抑制腫瘤細胞的凋亡[5]，誘導腫瘤細胞發展和耐藥性的產生，甚至誘導針對腫瘤細胞的免疫耐受。

2 GRP78在癌癥治療中的意義

現在腫瘤的靶向治療是一個研究的熱點,現在研究發現，GRP78僅在某些腫瘤細胞表面表達而在正常組織并不表達,這為我們提供了一個腫瘤靶向治療的很好思路：可以把腫瘤細胞表面的GRP78作為藥物作用的標記，將腫瘤細胞特異性殺傷[6]，GRP78是怎么樣從細胞內轉運到細胞膜表面的，這一機制并不清楚,但是推測應該和內質網滯留系統飽和，或是和腫瘤細胞的一種獨特適應性機制有關。Mintz分析了腫瘤病人中體液性免疫反應的抗原決定點，結果表明GRP78是一種腫瘤抗原。基于上述結果有學者設計了兩個具有GRP78結合基序的多肽，研究證實不管是體外實驗還是體內實驗它們都能夠特異性的瞄準腫瘤細胞。另外一個進展是在前列腺癌細胞1-LN中蛋白酶抑制劑α2巨球蛋白（α2M）以受體識別的形式與細胞表面的GRP78結合后激活了致分裂信號途徑，促進了腫瘤細胞的增殖，進而提高了腫瘤細胞的轉移能力，所以阻止α2M與GRP78結合可能能夠抑制1-LN細胞的增殖與轉移的能力[7]。還有研究表明，膜表面的GRP78是類纖溶酶原的血管生成抑制Kringle5(K5)的受體[8]。K5可以阻斷GRP78抗凋亡的活性,促進細胞的死亡。盡管K5的作用的主要靶點是促進腫瘤生長的血管內皮細胞，但是重組型K5可以促進表面表達GRP78的纖維肉瘤的凋亡。所以原則上，現在還在臨床試驗階段的這類藥物，應該具有抗血管和抗腫瘤的雙重功能，而且對正常的組織和器官沒有影響。

3 GRP78作為腫瘤生物學標志物的功能

在人類許多腫瘤中，比如乳腺癌、肝癌、前列腺癌、結腸癌，GRP78的高表達往往和病理分期、易復發、預后不良等相關。但是在肺癌和纖維母細胞瘤中出現了完全不同的報道，需要進一步研究。前列腺癌患者體內如果高表達GRP78的抗體，則預示腫瘤的惡性程度很高[9]。

現在在乳腺癌患者當中，只有兩種腫瘤標記物用來預測患者輔助性治療的有效性,激素受體和Her2基因的表達。這些分子標記物在避免無效治療當中起到了很重要的作用。現在研究證明GRP78表達陽性的腫瘤對拓撲異構酶抑制劑耐藥。2/3的乳腺癌患者在治療前經活檢證明都有GRP78的高表達，如果這些患者接受了以阿霉素為基礎的化療方案，則預示著會有很高的復發機率[10]。因此GRP78的陽性表達可以用以判斷哪些患者可以免于以阿霉素為主的化療方案的毒性。GRP78通過抑制BIK的活性,使雌激素受體陽性的乳腺癌細胞抗雌激素誘導的細胞凋亡能力增強，所以GRP78還可以用來篩選哪些患者將會從抗雌激素治療當中獲益[10]。盡管需要強調的是大多數的人類腫瘤的發生是一個復雜的過程，當我們構建模型預測結果時許多因素需要考慮，但是如果我們關GRP78的一些發現被證實，對乳腺癌患者的治療水平將進一步提高，因為我們可以避免一些對患者沒有益處的治療。這樣的方式同樣適用與其他種類的腫瘤的治療。

4 展望

腫瘤臨床治療當中，如何消除殘存的腫瘤細胞仍然面臨著重大挑戰。GRP78在腫瘤方面研究的新進展預示GRP78可以作為一種新的有價值的分子標記物協助判斷腫瘤的預后,指導臨床治療。現有的發現也提出了一些新的問題,比如GRP78是否促進了非腫瘤細胞的癌變過程？在某些腫瘤細胞中是不是存在一些適應膜表面GRP78表達的機制？這些問題都有待進一步研究。而最近建立起來的GRP78基因敲除模型為我們揭開這些謎底,進一步深入了解GRP78在不同類型的腫瘤和其他人類疾病中發揮的作用提供依據。

［1］Lee AS.The glucose-regulated proteins:stress induction and clinical applications[J].Trends Biochem Sci.,2001,26:504-510.

［2］Reetkookagi,Jurgen Mattern and Manfred Volm.Glucose-related protein(GRP78)and its relationship to drug resistance proteins P170,GST-π，LRP56 and angiogenesis in non-small cell lung carcinomas[J].Anticancer Res.,1999,19:4333-4336.

［3］Patricia M.Fernandez,Sana O.Tbbara,Lisa K.Jacobs,et al.Overrxpression of the glucose-regulated stress gene GRP78 in malignant but not benign human breast lesions[J].Breast Cancer Research and treatment,2000,59:15-26.

［4］Li J,Lee AS.Stress induction of GRP78/BiP and its role in cancer[J].Curr Mol Med.,2006,6:45-54.

［5］Li J,Lee B,Lee AS.Endoplasmic reticulum stress induced apoptosis:multiple pathways and activation of p53-up-regulated modulator of apoptosis(PUMA)and NOXAby p53[J].J.Biol.Chem.,2006,281:7260-7270.

［6］Arap MA,Lahdenranta J,Mintz PJ,et al.Cell surface expression of the stress response chaperone GRP78 enables tumor targeting by circulating ligands[J].Cancer Cell,2004,6:275-284.

［7］Misra UK,Deedwania R,Pizzo SV.Activation and cross-talk between Akt,NF-nB,and unfolded protein response signaling in 1-LN prostate cancer cells consequent to ligation of cell surface-associated GRP78.J.Biol.Chem.,2006,281:13694-707.

［8］Davidson DJ,Haskell C,Majest S,et al.Kringle 5 of human plasminogen induces apoptosis of endothelial and tumor cells through surface-expressed glucoseregulated protein 78[J].Cancer Res.,2005,65:4663-4672.

［9］Mintz PJ,Kim J,Do KA,et al.Fingerprinting the circulating repertoire of antibodies from cancer patients[J].Nat Biotechnol,2003,21:57-63.

［10］Lee E,Nichols P,Spicer D,Groshen S,Yu MC,Lee AS.GRP78 as a novel predictor of responsiveness to chemotherapy in breast cancer[J].Cancer Res.,2006,66:7849-7853.