喜炎平注射液對比格犬心電圖的影響

齊衛紅，王 超，李 欣，張 琳，劉運強，李 偉

(1.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050；2.江西青峰藥業有限公司，江西 贛州 341000)

喜炎平注射液是一種臨床廣泛應用的中藥注射劑，其成分為穿心蓮內酯磺化物。具有祛熱解毒，消炎止痛之功效，對細菌性與病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊療效[1]，被譽為天然抗生素藥物。臨床主要用于治療支氣管炎、扁桃體炎和細菌性痢疾、兒童手足口病等疾病。隨著近年來該藥的廣泛應用，所引發的不良反應多表現為皮疹、蕁麻疹、過敏性休克、心悸等[2-7]受到國家食品藥品監督管理局的高度重視，第48期《藥品不良反應信息通報》對該藥的不良反應進行了分析和總結。本文通過給比格犬連續靜脈點滴喜炎平注射液28 d，定期監測比格犬心電圖，觀察喜炎平對循環系統的影響，設置14 d恢復期，觀察恢復情況。研究受試物為臨床人體過量用藥時可能出現的毒性反應并結合組織生化學、病理學結果，對喜炎平注射液進行上市后的安全性再評價。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 供試品

喜炎平注射液濃度：規格：5 mL：125 mg。批號20110105，江西青峰藥業有限公司提供。

1.1.2 實驗動物

比格犬，普通級，24只，雌雄各半，7～8月齡，體重范圍：雌：約6～8 kg；雄：約7～9 kg。購于北京瑪斯生物技術有限公司【SCXK(京)2011-0003】；實驗在國家藥物安全評價監測中心實驗動物技術室進行【SYXK(京)2011-0037】。

1.1.3 測定儀器

FX-7102心電圖機，北京福田電子醫療儀器有限公司生產，配魚嘴夾式電極。

7060型全自動生化分析儀，日立公司(HITACHI)生產

1.1.4 統計方法

用比格犬肢體Ⅱ導聯心電圖數據及同期血清生化指標作統計分析，將數據輸入spss17.統計軟件對各項指標進行t檢驗分析。

1.2 方法

根據體重，使用TOXSTA 2006軟件將24只比格犬隨機分為陰性對照組(0 mg/kg)、低劑量組(15 mg/kg)、中劑量組(75 mg/kg)、高劑量組(250 mg/kg)。動物靜脈點滴給藥，陰性對照組給予生理鹽水，高、中、低劑量組分別給予濃度為12.5 mg/mL、3.75 mg/mL、0.75 mg/mL的喜炎平注射液，給藥體積是20 mL/kg，給藥速度為180 mL/h。每日給藥1次，每周根據體重調整一次給藥量。在實驗期間分別于檢疫期間、首次給藥結束后、給藥中期以及末次給藥結束后測定一次,恢復期結束測定1次動物心電圖并取血測定動物血清生化學指標。

(1)檢疫期動物馴化：動物購進后每周三次模擬心電檢步驟抓取、固定動物，使動物對檢測不緊張，檢測結果中降低偽跡現象發生。

(2)心電圖測量方法：將比格犬站立姿勢固定于犬架上，剃除四肢內側近心端被毛，涂抹生理鹽水，將心電圖儀的肢體導聯電極夾在處理好的皮膚處。待動物安靜后，開啟儀器校準電壓后記錄5～10個心電圖波形。測定項目：描記Ⅱ導心電圖，待心電圖基線穩定后，記錄大約5～10個心電圖波形，計算以下指標：心率、P-R間期、Q-T間期、P波振幅、Q波振幅、R波振幅、S波振幅、ST振幅、T波振幅。

(3)血清生化學測定方法：動物前肢頭靜脈采集約3 mL血到未加抗凝劑的管中，血樣凝固后離心得到血清，將血清吸取到一管中，用日立7060型全自動生化分析儀進行指標檢測。

2 結果

2.1 心電圖檢測結果

2.1.1 檢疫期間動物心電圖檢測結果見表1

檢疫期對全體動物進行心電圖檢測，結果顯示動物各項指標都在正常值范圍內[8]。

表1 檢疫期比格犬心電圖檢測結果

表2 首次給藥結束后各劑量組動物心電圖檢測結果

表3 給藥中期各劑量組動物心電圖檢測結果

表4 末次給藥結束后各劑量組動物心電圖檢測結果

表5 恢復期結束各劑量組動物心電圖檢測結果

2.1.2 首次給藥結束后動物心電圖檢測結果見表2

可見首次給藥結束后，低劑量組動物心率減慢與陰性對照組比較有顯著性差異(P< 0.05)；高劑量組動物P-R間期延長與陰性對照組比較有顯著性差異(P< 0.05)，高劑量組動物P-R間期延長與該組檢疫期比較有顯著性差異(P< 0.05)。其它各項指標未見異常(P﹥0.05)。

2.1.3 給藥中期動物心電圖檢測結果見表3

各組各指標與陰性對照組比較均未見顯著性差異(P﹥0.05)。

2.1.4 末次給藥結束后動物心電圖檢測結果見表4

各組各指標與陰性對照組比較均未見顯著性差異(P﹥0.05)。

2.1.5 恢復期動物心電圖檢測結果見表5

恢復期結束，各劑量組動物心電圖各指標與陰性對照組比較均未見顯著性差異(P﹥0.05)。

2.2 血清生化學指標檢測結果均在正常范圍內[8]

3 討論

報道顯示臨床上喜炎平注射液出現皮疹、蕁麻疹、過敏性休克、心悸、過敏性休克從而引起循環系統衰竭等癥狀[7]，為此我們對該中藥注射劑進行了安全性再評價，通過監測動物心電圖及血清生化學以觀察供試品對動物循環系統的影響。結果顯示，實驗選用的比格犬，在檢疫期心電圖及血清生化學各指標均在正常值范圍之內[9]。并且檢疫期間多次對動物進行清醒狀態下心電檢測訓練，目的為減少干擾獲取真實結果。

首次給藥后喜炎平高劑量組(250 mg/kg)動物心電圖P-R間期延長與陰性對照組比較有顯著性差異(P< 0.05)，該組動物P-R間期數據與自身檢疫期比較同樣存在顯著性差異(P< 0.05)。結合同期的血清生化學檢測結果及實驗結束后組織病理學檢測結果未發現藥物對心臟造成損傷，因此認為首次給藥后高劑量組(250 mg/kg)動物心電圖P-R間期延長為一過性改變，具體原因有待進一步研究確定如增加動物數量；運用安全藥理遙測動物進行24 h心電監測等。首次給藥后低劑量組動物心率減慢與陰性對照組比較有顯著性差異(P< 0.05)；可能與動物個體差異較大、數量少有關，心率減慢但仍在正常值范圍。檢疫期發現5只動物竇性心率不齊可能與動物年青，其心臟傳導系統發育未成熟、生理功能不健全和植物神經不穩定有關[9-11]，因為低、中、高三個劑量組均分有竇性心律動物。而且隨著時間的發展，給藥中期、給藥結束、恢復期各組動物心電圖檢測結果顯示竇性心律不齊的動物全部恢復。低劑量組及高劑量組與檢疫期該組結果比較未見異常。因此認為以上異常與喜炎平藥物無關，與動物個體差異有關。

實驗給藥中期、給藥結束后及恢復期分別檢測全體動物心電圖，經統計處理均未見異常，因此認為喜炎平注射液對比格犬陰性對照組(0 mg/kg)、低劑量組(15 mg/kg)、中劑量組(75 mg/kg)、高劑量組(250 mg/kg)連續靜脈滴注給藥28 d及恢復14 d，未見對心電圖造成明顯影響。本次試驗對喜炎平進行了安全性再評價研究，如果有必要再進一步對循環系統開展研究可以采用遙測裝置檢測24 h心電、血壓、呼吸等指標，血清生化學指標也要增加針對循環系統的檢測項目。

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