肺泡蛋白沉著癥1例

陳旭君 崔會芳 黃文僑 楊金鎮 翁寶川 盧 曄

肺泡蛋白沉著癥1例

One case of pulmonary alveolar proteinosis

陳旭君1崔會芳1黃文僑1楊金鎮2翁寶川3盧 曄1

肺； 肺泡； 蛋白沉著癥

肺泡蛋白沉著癥(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)，1958年由病理學家Rosen等[1]首次報道，其特征表現為肺泡及終末呼吸細支氣管內富含磷脂蛋白樣物質沉積。其臨床表現不具有特異性，主要表現為活動后氣短、咳嗽、咳白痰、乏力、消瘦。但一部分患者起病隱襲，即便在合并肺部感染時，肺部癥狀及體征仍不明顯，從而易造成漏診及誤診。現報道我科收治的1例肺泡蛋白沉著癥病例，旨在提高臨床醫生對這一少見的彌漫性肺部疾病的認識。

臨床資料

患者，男性，39歲，以“咳嗽、咳白色黏痰半年”為主訴入院。緣于半年前無明顯誘因情況下出現反復咳嗽、咳痰，痰為白色黏液樣，無痰血，無低熱、盜汗，無夜間憋醒，僅自覺乏力較明顯，無胸痛及夜間不能平臥。半年來曾多次在門診就診，經“抗炎、化痰”等治療后上述癥狀可緩解，但反復發作。患者發病無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無頭痛、頭暈，飲食睡眠尚可，二便正常，體重無明顯下降。既往體健，無“高血壓、糖尿病、腎炎、肝炎”等慢性病史，無長期服用藥物及過敏史。5年前始從事石材加工業，有明確二氧化硅粉塵不間斷暴露史，吸煙20余年，吸煙指數為800支/年，無動物密切接觸史。

查體：T 36.5 ℃，R 20次/min，P 70次/min，BP 116/73 mmHg，SPO296%，神志清楚，淺表淋巴結未觸及腫大，結膜無蒼白，鞏膜無黃染，雙瞳孔等大等圓，球結膜無水腫。頸軟，頸靜脈無怒張，胸廓對稱，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音。心音純，律齊，心率72次/min，無雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及腫大，雙下肢無浮腫，無杵狀指(趾)。

入院診治經過：血常規：WBC 6.0×109/L，中性粒細胞百分比(NEU%)40.9%，血氣分析：正常。患者入院給予單用阿莫西林克拉維酸鉀靜滴抗感染、祛痰、解痙等對癥治療，同時進一步完善輔助檢查，結果回報如下：尿常規：正常，肝腎功能：正常，ANA系列：正常，血清G試驗(1，3-β-D葡聚糖檢測)和GM試驗(曲霉菌半乳甘露聚糖抗原試驗)：陰性。第一次血總IgE：1197.26 IU/ml(2014年2月3日)，第二次血總IgE：1528.20 IU/ml(2014年2月13日)，抗中性粒細胞核周抗體(perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody, P-ANCA)：陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體(classical anti-neutrophil cytoplasmic antibody, C-ANCA)：陰性，RF因子：陰性。血清腫瘤學指標CEA：8.0 ng/ml(正?！?.4 ng/ml)，CYFR21-1：8.46ng/ml(正?！?.3 ng/ml)，NSE：21.29 ng/ml(正常≤15.2 ng/ml)，CA125和CA199：正常，CRP及ESR：正常。痰液找抗酸桿菌3次：陰性。肺功能：IOS振蕩肺功能氣道阻力正常、肺通氣功能及彌散功能基本正常。第一次胸部高分辨率CT(HRCT)(2014年2月3日)：肺紋理增多、增粗、紊亂，雙肺野可見多發磨玻璃樣、斑片狀滲出病變，雙肺上葉可見多發薄壁透亮影，縱膈淋巴結不大，無胸腔積液，見圖1。第二次胸部HRCT(2014年2月11日)：肺內病變較前大致相仿，雙肺下葉可見斑片狀致密影，見圖2。在患者簽署知情同意書之后，于2014年2月11日在右下葉后外基底段行透壁肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)及右中葉內側段保護性支氣管肺泡灌洗術(bronchotracho alveolar larvage, BAL)。結果回報：支氣管鏡下熒光檢查未見異常，見圖3a，部分黏膜白光下可見粉塵樣物質沉著，見圖3b，觸之易出血，液基細胞學檢查：未見瘤細胞，刷檢細菌培養：陰性，刷檢抗酸桿菌：陰性。TBLB結果回報：送檢物為一小塊的支氣管及肺泡組織，肺泡腔內見少量無結構嗜伊紅物質，肺泡結構正常，見圖4。支氣管肺泡灌洗液(bronchial alveolar lavage flucid, BALF)沉渣送病理細胞學回報：送檢物鏡下呈片狀嗜伊紅細顆粒樣物質及針狀裂隙，但結構不清，過碘酸雪夫反應(PAS)染色可見成片的亮紅色顆粒為糖原陽性，奧新蘭(AB)染色為陰性，見圖5。BALF送細胞學分類及計數回報：呈乳白色渾濁液體，見圖6a，靜置后成黃色半透明的上清液和較為濃稠的沉淀物，見圖6b，巨噬細胞5%、淋巴細胞86%、嗜酸粒細胞0%、中性粒細胞5%、上皮細胞4%。隨即停用抗生素，僅給予乙酰半胱氨酸600 mg口服3次/d、多索茶堿300 mg靜滴治療，患者咳嗽、咳白色黏液樣痰、乏力等明顯改善，由于上述對癥治療后患者已無明顯不適，拒絕就PAP進一步治療，出院。出院診斷：肺泡蛋白沉著癥，繼發性可能性大。

圖1 2014年2月3日胸部HRCT

圖2 2014年2月11日胸部HRCT

圖3 支氣管鏡熒光檢查

圖4 肺泡組織

圖5 病理學檢查

圖6 細胞學計數

討 論

PAP是一種原因不明的肺部少見疾病，其發病率約為0.036/10萬～0.37/10萬[2]，該病起病隱襲，臨床上可表現為氣短、咳嗽、咳痰等常見非特異性呼吸道癥狀。在不合并感染時，這些臨床癥狀可能表現輕微，甚至部分患者不具有任何臨床癥狀，于體檢時才發現肺部病變。本例患者曾多次以“慢性支氣管炎急性發作”、“慢性咳嗽待診”等在門診就診，以口服抗生素及止咳、祛痰等治療，致病情延誤半年以上。有研究報告自全肺灌洗技術的應用后，80%的PAP患者可以獲得明顯的改善，僅10%～15%的PAP患者癥狀呈進行性加重，部分死于低氧血癥、或繼發肺部感染或肺纖維化，因此及時準確甄別該病實屬必要[3]。

根據PAP可能的發病機制主要分為三種獨立的分型：特發性、繼發性和先天性，特發性PAP占所有病例的90%以上，現已劃歸為一種自身免疫性疾病[4]。而繼發性PAP約占5%～10%，研究結果表明繼發性PAP與各種潛在的致病因素或基礎疾病密切相關，主要見于工業環境中有害物質吸入性暴露的患者，如二氧化硅微粒、水泥粉塵等物質；或見于惡性血液系統疾病和免疫缺陷疾病[5]。本例患者既有長期吸煙史，同時從事石材打磨業5年，提示可能為其發病的主要病因[5]。由于本院實驗室沒有開展GM-CSF抗體檢測，推測本例患者為繼發性PAP[6]。

本例患者BALF結果回報巨噬細胞百分數僅為5%，而正常人BALF巨噬細胞百分數應在80%以上[7]。且BALF沉渣經石蠟包埋切片后，顯微鏡下觀察也能見到片狀嗜伊紅性細顆粒狀蛋白性物質及針狀裂隙樣改變。從本例BALF檢驗結果巨噬細胞百分數降至5%提示該患者的肺部病變發展已經相當嚴重為后期，但其臨床癥狀體征卻不甚明顯，具有分離現象，這一點應引起足夠重視。

研究結果表明PAP的肺泡內表面活性樣物質充盈，肺泡密度增高，同時肺泡間隔輕度炎癥反應及膠原沉積致間隔增厚，小葉間隔的增厚限制了病變常以肺小葉為單位，也在一定程度上限制了疾病的蔓延，而病變周圍肺組織相對正常，繼而形成雙肺斑片狀磨玻璃樣陰影和小葉間隔增厚的“鋪路石”征，見圖7[8]。同時病變邊緣與正常組織分界清楚，從而形成一種“地圖樣”分布表現，見圖8。該患者影像學征象完全符合上述PAP典型影像學改變，同時亦同樣存在著影像學表現明顯異常而臨床癥狀卻輕微的特點。

在本例患者診治過程中，發現其部分血清腫瘤性指標升高較明顯，如CEA、NSE、CYFR21-1等，以及血清總IgE>1000 IU/ml。但經隨后的保護性BAL的檢查，基本上排除了支氣管肺泡細胞癌、變應性氣管支氣管肺曲霉菌病、嗜酸性粒細胞肺炎、肺孢子菌肺炎等。因此，BAL檢查應是臨床診斷PAP最有意義且簡便安全的方法之一。它不僅能夠初步排除部分彌漫性肺疾病、腫瘤性疾病和感染性疾病，而且如發現灌洗液呈現乳白色外觀、靜置后為淺黃色半透明上清液和較為濃稠的沉淀物、且PAS染色陽性及AB染色陰性時，則可以迅速確立PAP的臨床診斷。

圖7 HRCT

圖8 HRCT

1 Rosen SH, Castleran B, Liebou AA. Pulmonary alveolar proteinosis[J]. N Engl J Med, 1958, 258(23): 1123-1142.

2 李 強. 呼吸系統疑難少見病—診治評析[M]. 上海：上?？茖W技術出版社, 2011: 251-253.

3 趙 立. 呼吸內科急重癥與疑難病例診治評述[M]. 北京：人民衛生出版社, 2012: 133-137.

4 Doerachuk CM. Pulmonary alveolar proteinosis host defense awry?[J]. N Engl J Med, 2007, 356(6): 547-549.

5 Carey B, Trapnell BC. The molecular basis of pulmonary alveolar proteinosis [J]. Clin Immunol, 2010, 135(2): 223-235.

6 蔡后榮, 李惠萍. 實用間質性肺疾病[M]. 人民衛生出版社, 2010: 193-203.

7 黃 慧, 邵 池, 徐作軍. 美國胸科協會官方指南—支氣管肺泡灌洗液的細胞學分析在間質性肺疾病中的臨床應用(摘譯本)[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2012, 35(10): 650-654.

8 W. Richard Webb Nestor L. Müller Dvid P.Naidich. 潘紀戍譯.高分辨率肺部CT[M]. 北京：人民軍醫出版社, 2007: 419-439.

(本文編輯：黃紅稷)

陳旭君，崔會芳，黃文僑，等. 肺泡蛋白沉著癥1例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 588-590.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.029

1361100 廈門，福建中醫藥大學附屬廈門 第三醫院呼吸二科

2361100 廈門，福建中醫藥大學附屬廈門 第三醫院病理科

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R563

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2014-04-16)

3361100 廈門，福建中醫藥大學附屬廈門 第三醫院檢驗科