激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽的臨床特征分析

劉寶娟 賴克方 許丹媛 楊 業 席 寅 林 玲 張 煦 潘嘉宇 易 芳

激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽的臨床特征分析

劉寶娟 賴克方 許丹媛 楊 業 席 寅 林 玲 張 煦 潘嘉宇 易 芳

目的探討激素敏感性咳嗽(CSRC)和非激素敏感性咳嗽(NCSRC)的臨床特征差異。方法收集2003年至2013年在廣州醫科大學第一附屬醫院呼吸科就診的病因明確的357例慢性咳嗽患者的臨床資料，進行回顧性分析。依據病因分為激素敏感性咳嗽組和非激素敏感性咳嗽組，將兩組的臨床特征進行比較。結果與非激素敏感性患者相比，激素敏感性咳嗽患者的咳嗽病程更短(24vs. 36個月，P=0.025)，CSRC組日間咳嗽積分更低(P<0.05)。NCSRC組的咳嗽常于白天出現(87.85%vs. 78.15%，P=0.006)，而CSRC組的咳嗽則常出現于夜間(43.13%vs. 32.60%，P=0.018)。與NCSRC組相比，CSRC組胃食管反流癥狀的發生率更低(26.33%vs. 54.14%，P=0.000),咳嗽與飲食相關的比例更低(11.43%vs. 37.08%，P=0.000)，伴有鼻部癥狀的比例更低(40.06%vs. 55.8%，P=0.001)，氣促的比例更高(18.21%vs. 11.05%，P=0.032)。感冒和講話引起咳嗽或咳嗽加重的比例均為NCSRC組高于CSRC組(48.62%vs. 38.94%，28.73%vs. 17.65%，P均<0.05)。CSRC組咽部異物感、頻繁清喉和咽喉壁黏液附著感的比例顯著低于NCSRC組(分別為8.68%vs. 18.23%，20.73%vs. 40.88%，3.64%vs.10.50%，P均<0.01)。CSRC組的MMEF/pred顯著低于NCSRC組(72.29±31.22vs. 84.09±31.64，P=0.000)，且氣道高反應性的比例高于NCSRC組(29.9%vs. 4.26%)。CSRC組中痰嗜酸粒細胞百分比明顯高于NCSRC組(中位數5%vs. 0.25%，P=0.001)。結論激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽的臨床特征存在一定差異，但單純從臨床特征上無法完全區分二者，仍需結合相關實驗室檢查來明確診斷。

激素敏感性咳嗽； 非激素敏感性咳嗽； 哮喘，變異型，咳嗽； 支氣管炎，嗜酸粒細胞性； 咳嗽，變應性； 咳嗽綜合征，上氣道； 咳嗽，胃食管反流性

慢性咳嗽的常見病因包括咳嗽變異型哮喘(cough variant asthma, CVA)，嗜酸粒細胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis, EB)，胃食管反流性咳嗽(gastro esophageal reflux cough, GERC)，上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome, UACS)和變應性咳嗽(atopic cough, AC)[1]。其中由于CVA、EB及AC均對糖皮質激素治療有效，因此被統稱為激素敏感性咳嗽(corticosteroids responsive cough, CSRC)。歐美各國早期的研究表明，慢性咳嗽患者中CSRC的比例為28～90%不等[2-7]。在日本的慢性咳嗽患者中，CSRC的比例達到64%[8]。而我國的一項多中心研究表明，63%的慢性咳嗽患者被診斷為CSRC[9]。歐洲的學者認為，由于對激素敏感的嗜酸粒細胞性氣道炎癥引起的慢性咳嗽和對激素不敏感的非氣道嗜酸粒細胞型氣道炎癥引起的慢性咳嗽在流行病學、病理和治療反應上的差異，在治療慢性咳嗽時，應將二者進行嚴格的區分[10]。痰誘導試驗，支氣管激發試驗，食道24 h pH監測等咳嗽相關檢查有助于明確慢性咳嗽的病因。但對于基層醫院而言，開展這些檢查項目必然會存在一定的難度，而在能夠開展上述檢查的醫院中，有部分患者因無法配合，而不能完成上述檢查。因此，研究者們認為，在這種情況下，推薦采用經驗性治療[11-12]。由于激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽的治療大相徑庭，若能直接從癥狀上將二者區別開來則對經驗治療是一個良好的補充，能夠大大提高基層醫院對慢性咳嗽診斷的準確率，使患者得到正確的治療。

資料與方法

一、研究對象

收集2003年至2013年到廣州醫科大學第一附屬醫院呼吸科門診就診，并且確診為慢性咳嗽的患者。診斷標準依據2009版(中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組)慢性咳嗽診斷和治療指南中的診斷標準：

1. CVA診斷標準：①慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發試驗陽性，或呼氣峰流速口間變異率>20%，或支氣管舒張試驗陽性；③支氣管舒張劑治療有效。

2.EB診斷標準：①慢性咳嗽，表現為刺激性干咳或伴少量黏痰；②X線胸片正常；③肺通氣功能正常，氣道高反應性陰性，呼氣峰流速日間變異率正常；④痰細胞學檢查嗜酸粒細胞比例≥2.5%；⑤排除其他嗜酸粒細胞增多性疾病；⑥口服或吸入糖皮質激素有效。

3.AC診斷標準：①慢性咳嗽，多為刺激性干咳；②肺通氣功能正常，氣道高反應件陰性；③具有下列指征之一：有過敏性疾病史或過敏物質接觸史；變應原皮試陽性；血清總IgE或特異性IgE增高；咳嗽敏感性增高。

4.GERC診斷標準：①慢性咳嗽，以白天咳嗽為主；②24 h食管pH值監測Demeester積分≥12.70，和/或sAP≥75%；③抗反流治療后咳嗽明顯減輕或消失。但需要注意，少部分合并或以非酸反流(如膽汁反流)為主的患者，其食管pH值監測結果未必異常，此類患者可通過食管阻抗檢測或膽汁反流監測協助診斷。

5.UACS診斷標準：納入標準：①慢性咳嗽超過8周；②X線胸片正常；③有咽喉發癢、異物感、不適等咽喉癥狀者；④查體咽喉部有鵝卵石樣改變(淋巴濾泡增生)，伴有咽喉充血、黏膜增厚。排除標準：正在或近期服用血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)類藥物；合并有支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸道疾病；有2個或以上慢性咳嗽病因。

二、研究方法

對收集的患者臨床資料進行回顧性分析，包括年齡、性別、病程、伴隨癥狀、咳嗽程度、誘發因素等。依據慢性咳嗽的病因將所有患者分為激素敏感性咳嗽組(CSRC)和非激素敏感性咳嗽組(NCSRC)。激素敏感性咳嗽組包括EB、CVA和AC，而非激素敏感性組則包括GERC和UACS。所有入選的研究對象均為單病因的慢性咳嗽患者患者。

三、統計學方法

采用SPSS18.0軟件進行統計學分析，比較兩組患者基本情況時，計量資料依據是否正態分布，選擇采用t檢驗或非參數統計方法比較兩組間差異，計數資料采用χ2檢驗比較兩組間差異。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、人口學特征

該研究共納入了激素敏感性咳嗽患者357例，其中CVA患者135例(37.81%)，EB患者150例(42.02%)，AC患者72例(20.17%)，非激素敏感性咳嗽患者181例，其中UACS患者67例(37.02%)，GERC患者114例(62.98%)。激素敏感性咳嗽組中女性比例為51.82%，平均年齡為(40.67±11.14)歲；非激素敏感性咳嗽組中女性比例為47.51%，平均年齡為(38.99±12.39)歲。

二、臨床特征比較

1. 激素敏感性咳嗽患者的咳嗽病程短于非激素敏感性咳嗽組(24vs. 36個月，P=0.025)，CSRC組日間咳嗽積分中位數為3(0，5)，低于NCSRC組的3(1,5)，夜間積分則兩組無差異。NCSRC組的咳嗽常于白天出現(87.85%vs. 78.15%，P=0.006)，而CSSC組的咳嗽則常出現于夜間(43.13%vs. 32.60%，P=0.018)。CSRC組中，胃食管反流癥狀的發生率顯著低于NCSRC組(26.33%vs. 54.14%，P=0.000)，CSRC組患者的咳嗽與飲食相關的比例低于NSRC組(11.43%vs. 37.08%，P=0.000)。兩組患者的咳嗽在季節性上無差異。40.06%的CSRC患者伴有鼻部癥狀，這一比例在NCSRC患者中為55.8%(P=0.001)，氣促的比例則是CSRC組高于NCSRC組(18.21%vs. 11.05%，P=0.032)。感冒和講話引起咳嗽或咳嗽加重的比例均為NCSRC組高于CSRC組(48.62%vs. 38.94%，28.73%vs. 17.65%，P均<0.05)。CSRC組咽部異物感、頻繁清喉和咽喉壁黏液附著感的比例顯著低于NCSRC組，分別為8.68%vs. 18.23%，20.73%vs. 40.88%，3.64%vs. 10.50%，P均<0.01，見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：a胃食管反流癥狀包括反酸、惡心、噯氣、胸骨后燒灼感、上腹痛；b鼻部癥狀包括噴嚏，鼻癢，流涕和鼻后滴流感；c咽喉部癥狀包括頻繁清喉，咽部粘液感，咽喉壁粘液附著感；d:P<0.05；e:P<0.01；f：統計值為χ2；g：統計值為Z；h: 統計值為F

2. 肺功能指標中，FEV1/pred，FEV1/FVC和FVC兩組均無差異(P均>0.05)，但CSRC組的MMEF/pred顯著低于NCSRC組(72.29±31.22vs. 84.09±31.64,P=0.000)，CSRC組中氣道高反應性的比例高于NCSRC組(29.9%vs. 4.26%)。CSRC組中痰嗜酸粒細胞百分比明顯高于NCSRC組(中位數5%vs. 0.25%，P=0.001)，但CSRC組中性粒細胞百分比和巨噬細胞百分比則低于NCSRC組(中位數57%vs. 67.26%，24.25%vs. 31%，P均<0.05)。兩組咳嗽敏感性增高比例無差異(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床檢查結果比較

注：a:P<0.05；e:P<0.01；b：統計值為χ2；c：統計值為Z；d: 統計值為F

討 論

本研究中入選的受試者均嚴格按照入選和排除標準，排除了多病因的慢性咳嗽患者，所有受試者均接受了痰誘導試驗、支氣管激發試驗和24 h食道pH監測等慢性咳嗽相關檢查，并依據治療結果來明確患者慢性咳嗽的病因。因此，本研究中所入選的受試者數據具有可比性。

慢性咳嗽的不同病因均有其獨特的臨床表現。GERC患者常伴有明顯的反流癥狀，咳嗽常與進食相關，而鼻后滴流感、頻繁清喉，咽后黏液附著、鵝卵石樣征，合并有鼻部疾病常為上氣道咳嗽綜合征的典型表現[11, 13-14]。GERC和UACS患者的咳嗽常于日間出現，入睡后卻很少咳嗽。大部分CVA患者存在夜間咳嗽，甚至夜間咳嗽是唯一的癥狀，EB患者少數亦在夜間咳嗽[13, 15-16]。咳嗽變異型哮喘，嗜酸粒細胞性支氣管炎和變應性咳嗽之間有著類似的臨床特征，三者均表現為慢性的刺激性干咳或咳少量白色黏痰，咳嗽常為陣發性，且易被感冒、油煙、灰塵、冷空氣、講話等誘發或加重，部分患者伴有過敏性疾病或臨床特征。我們的研究結果與上述結果基本相符，包括GERC和UACS在內的非激素敏感性咳嗽組的咳嗽癥狀更常見于日間。日間咳嗽積分更高，更易合并胃食管反流癥狀和包括鼻部和咽喉部在內的上氣道癥狀，而夜間咳嗽、氣促則更常見于激素敏感性咳嗽組。表明兩組患者的臨床癥狀存在一定差異。Mello等[6]發現，咳嗽時相及伴隨的臨床癥狀無法鑒別慢性咳嗽的病因,由于納入的患者中59%的患者咳嗽是由多重病因引起的，采用臨床特征來鑒別這些患者的咳嗽病因的準確性必然會受到影響。

目前尚無將是否需要吸入激素治療作為標準來區分慢性咳嗽的病因，并對其臨床特征進行比較的研究。本研究中，盡管兩組的臨床特征存在顯著的統計學差異，但在伴隨癥狀和咳嗽時相上兩組均存在一定比例的交叉，表明即使單病因的患者也會同時出現其他病因的臨床表現。2009年更新的咳嗽指南中，在新增加的經驗性治療中指出，主要表現為夜間刺激性咳嗽時可先按CVA治療[11]；咳嗽伴有明顯反酸、噯氣、燒心者則考慮GERC的治療；有鼻咽部疾病史者，咳嗽伴流涕、鼻塞、鼻癢、頻繁清喉、鼻后滴流感者，可先按UACS或PNDS進行治療，同時也得考慮當地慢性咳嗽的病因分布情況。但由于隨著診斷方法的進步、人們生活方式的改變等原因，慢性咳嗽的病因分布可能會發生變化[17]。在不明原因的慢性咳嗽患者中由于患者可同時出現其他病因的臨床癥狀，在這種情況下，經驗性治療似乎更適用于癥狀典型的慢性咳嗽患者的診斷和治療。

本研究中，激素敏感性咳嗽組小氣道功能下降更明顯。哮喘患者常合并有小氣道病變，無下氣道癥狀的變應性鼻炎患者也會出現小氣道功能的下降，但關于EB、UACS、GERC患者的小氣道功能的變化則未見報道，由于激素敏感性組中CVA的存在，使得兩組間MMEF下降差異明顯[18-19]。同時，我們也發現部分非激素敏感性咳嗽組患者也可出現小氣道功能下降。無哮喘癥狀的變應性鼻炎/鼻竇炎患者和GERC患者均可出現氣道高反應性[20-21]。這些氣道高反應性的出現與鼻-支氣管反射，酸反流，和鼻后滴流等有關，但大部分患者的氣道高反應性可隨著治療上氣道疾病和抗反流治療后消失[22]。本研究中，小部分非激素敏感性患者也出現氣道高反應性，但由于是橫斷面觀察，未能證實這些患者的氣道高反應性是否為一過性或長期存在。痰誘導實驗中嗜酸粒細胞以激素敏感性組為高，而中性粒細胞則以非激素敏感性組更高。嗜酸粒細胞增高的患者，常對激素治療反應良好[10]。而GERC常表現出中性粒細胞性氣道炎癥，這可以解釋二者差異的所在[21]。在咳嗽敏感性方面，以AC和GERC最高,其次為CVA、UACS和EB[23]。由于兩組納入的不同病因之間咳嗽敏感性的差異，本研究發現兩組咳嗽敏感性增高的比例并無差別。盡管激素敏感性咳嗽和非激素敏感性的咳嗽癥狀在病程、咳嗽時相和伴隨癥狀等臨床特征上存在差異，但尚不足以從臨床癥狀上將二者完全鑒別開來，仍需結合相關實驗室檢查來明確診斷。

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(本文編輯：王亞南)

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Clinical characteristic of corticosteroid-responsive cough and non corticosteroid-responsive cough

LiuBaojuan,LaiKefang,XuDanyuan,YangYe,XiYing,LinLing,ZhangXu,PanJiayu,YiFang

(KeyLabofRespiratoryDisease,GuangzhouInstituteofRespiratoryDisease,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China)

LaiKefang,Email：klai@163.com

Objective To compare the clinical characteristics between corticosteroid-responsive cough (CSRC) and non corticosteroid-responsive cough (NCSRC). Methods In this retrospective study, total of 357 patients with chronic cough, who refer to our pulmonary outpatient clinic were recruited. Details of history were recorded. The diagnosis for all patients were confirmed by the laboratory test results. According to the cause of chronic cough, patients were divided into two groups, corticosteroid-responsive cough and non corticosteroid-responsive cough. Results Compared with NCSRC group, patients with CSRC had shorter cough duration(24vs. 36 months,P=0.025), lower daytime cough score(P<0.05). Cough timing between two groups were different, CSRC group showed more cough in the daytime (87.85%vs. 78.15%,P=0.006), while NCSRC group showed more nocturnal cough(43.13%vs. 32.60%,P=0.018). CSRC group had higher proportion of gastroesophageal reflux related symptoms(26.33%vs. 54.14%,P=0.000), lower proportion of nasal symptoms(40.06%vs. 55.8%,P=0.001), lower proportion of diet related cough(11.43%vs. 37.08%,P=0.000), and higher proportion of chest tightness(18.21%vs. 11.05%,P=0.032).The proportion of common cold/talk induced or worsened cough is higher in NCSRC group (48.62%vs. 38.94%, 28.73%vs. 17.65%,Pall<0.05). Sense of foreign body in pharynx, throat clearing and Sense of mucus adhesion were more common in NCSRC group(8.68%vs. 18.23%, 20.73%vs. 40.88%, 3.64%vs. 10.50%,Pall<0.01). MMEF/pred in CSRC group was significantly lower than NCSRC group (72.29±31.22vs. 84.09±31.64,P=0.000).CSRC group showed higher proportion of airway hyperresponsiveness(29.9%vs. 4.26%)and higher sputum eosinophil count(5%vs. 0.25%,P=0.001). Conclusions There are significant differences in the clinical characteristics between corticosteroid-responsive cough and non corticosteroid-responsive cough; however, clinical characteristic alone is insufficient to distinguish between NCSRC and CSRC. Laboratory test results is necessary in confirming the diagnosis of NCSRC or CSRC.

Corticosteroid-responsive cough; Non corticosteroid-responsive cough; Cough variant asthma; Eosinophilic bronchitis; Allergic cough; Upper airway congh syndrome; Gastro esophageal reflux cough

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.006

國家自然科學基金面上項目(81070019)；衛生部行業專項課題子項目(201002008) 廣東省自然科學基金面上項目(20731)

510120 呼吸疾病國家重點實驗室 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫科大學附屬第一醫院

賴克方，Email：klai@163.com

R563

A

2014-08-29)