阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果評(píng)價(jià)

梁蓉+++石通和+劉淑芳+++黃玉珍+++張軍蓮++++樂燕++++黃麗華++姚書忠

[摘要] 目的 探討阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果。方法 選取2012年3月～2014年3月在我院就診的160例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組80例。另選80例正常生育期婦女用于LAR的測定。治療組患者采用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素進(jìn)行治療，對(duì)照組患者采用低分子肝素進(jìn)行治療。對(duì)患者治療前后凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（D-Dimer）和狼瘡樣抗凝物質(zhì)（LA）等指標(biāo)進(jìn)行檢測，對(duì)比分析兩組患者的妊娠結(jié)局。結(jié)果 治療組治療后TT、D-Dimer和LAR與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組活產(chǎn)率為83.75%明顯高于對(duì)照組的57.50%（P＜0.05）。 結(jié)論 小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著，能緩解孕婦的血栓前狀態(tài)，提高活產(chǎn)率，不良反應(yīng)少，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 血栓前狀態(tài)；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；阿司匹林；低分子肝素

[中圖分類號(hào)] R714.21[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2014）16-0063-03

Evaluation the effect of aspirin combined with low molecular heparin in the treatment of prethrombotic state induced early recurrent spontaneous abortion

LIANG Rong1 SHI Tonghe1 LIU Shufang1 HUANG Yuzhen1 ZHANG Junlian1 LE Yan1 HUANG Lihua1 YAO Shuzhong2

1.Department of Obstetrics and Gynecology, Qishi Hospital of Dongguan City in Guangdong Province, Dongguan 523500, China; 2.Department of Gynecology, the First Hospital Affiliated to Zhongshan University in Guangdong Province, Guangzhou 510000, China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of aspirin and low molecular heparin in the treatment of prethrombotic state induced early recurrent spontaneous abortion. Methods A total of 160 cases of patients with recurrent spontaneous abortion who were doctored in our hospital from March 2012 to March 2014, and it was randomly divided into treatment group and control group, each group of 80 cases. Another 80 cases of normal women of reproductive age for the detection of LAR. The treatment group was treated with small dose of aspirin and low molecular weight heparin, the control group was treated with low molecular weight heparin. Before and after treatment in patients with thrombin time (TT), two D- dimer (D-Dimer) , and lupus anticoagulant (LA) were tested and compared the pregnancy outcome of two groups of patients. Results The treatment group after treatment TT, D-Dimer and LAR compared with the control group, the difference was statistically significant(P<0.05); The live birth rate of treatment group was 83.75%， significantly higher than the control group(57.50%)(P<0.05). Conclusion Small dose of aspirin and low molecular weight heparin in the treatment of prethrombotic state early recurrent miscarriage is curative effect, it can alleviate the prethrombotic state of pregnant women, improve live birth rate, less adverse reactions, it is worthy of popularization and application.

[Key words] Prethrombotic state; Recurrent spontaneous abortion; Aspirin; Low molecular weight heparin復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指妊娠婦女連續(xù)兩次或兩次以上發(fā)生自然流產(chǎn)，該類疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，遺傳因素、免疫因素、內(nèi)分泌異常、感染因素、血栓前狀態(tài)都可能成為其病因。血栓前狀態(tài)（prethrombotic state，PTS）是指機(jī)體內(nèi)抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙，血液中存在易引起血栓形成的多種因素的改變，其在早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義[1]。本文結(jié)合2012年3月～2014年3月在我院就診的160例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床資料，探討阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年3月～2014年3月在我院就診的160例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組80例。同時(shí)選取在我院進(jìn)行健康體檢的正常生育期婦女80例。治療組患者年齡23～39歲，平均（29.58±4.82）歲，流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均（3.62±1.06）次；對(duì)照組，年齡23～40歲，平均（29.44±4.91）歲，流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均（3.56±1.08）次。排除標(biāo)準(zhǔn)：夫婦一方或雙方染色體異常；甲狀腺功能異常；糖尿病；多囊卵巢；子宮畸形；宮頸松弛；感染；近兩個(gè)月有使用抗凝或促纖溶藥物史；男方精液異常。兩組患者在年齡、流產(chǎn)次數(shù)、身體狀態(tài)等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

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1.2方法

所有患者于妊娠前給藥，確定妊娠后繼續(xù)治療至臨產(chǎn)或者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)。治療組患者：小劑量阿司匹林（山東新華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37020354）75 mg，1次/d口服，低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060190 ）5000 IU，皮下注射，1次/d；對(duì)照組患者：低分子肝素鈣注射液5000 IU，皮下注射，1次/d。

使用血漿蝰蛇毒時(shí)間對(duì)治療組、對(duì)照組和正常生育期婦女的LA進(jìn)行檢測，計(jì)算治療組和對(duì)照組分別與正常生育期婦女LA的比值（LAR）。使用凝結(jié)法對(duì)TT進(jìn)行檢測，免疫比濁法對(duì)D-Dimer進(jìn)行檢測[2]。

1.3觀察指標(biāo)

對(duì)患者治療前后凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（D-Dimer）和狼瘡樣抗凝物質(zhì)（LA）指標(biāo)進(jìn)行檢測，對(duì)比分析兩組患者的妊娠結(jié)局。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血栓前狀態(tài)的各項(xiàng)指標(biāo)治療前后比較

兩組患者治療前TT、D-Dimer和LAR比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組患者治療后TT有不同程度的升高（P＜0.05）；兩組患者治療后D-Dimer和LAR都有不同程度的降低，而治療組降低程度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

2.2兩組妊娠結(jié)局比較

兩組患者在治療期間無藥物性不良反應(yīng)發(fā)生。治療組足月產(chǎn)和早產(chǎn)活嬰的例數(shù)多于對(duì)照組，治療組患者活產(chǎn)率為83.75%，明顯高于對(duì)照組的57.50%（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后妊娠結(jié)局

3討論

血栓前狀態(tài)的孕婦血流處于異常的高凝狀態(tài)，易造成纖維蛋白沉積于子宮局部組織和胎盤，促發(fā)微血栓的形成，導(dǎo)致胎盤血灌注量降低，局部梗死灶也隨之形成，胚胎組織獲得營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣受阻，最終引起流產(chǎn)[3]。在血栓形成前，血液中的多種抗凝或纖溶因素就已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的改變，通過抗凝或纖溶因素的檢測，可以有效地發(fā)現(xiàn)血栓前狀態(tài)的存在，盡早對(duì)血栓傾向患者進(jìn)行治療，可以預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生。安宏亮等[4]對(duì)460例病例進(jìn)行對(duì)比分析研究發(fā)現(xiàn)，血栓前狀態(tài)與不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生相關(guān)。

LA能和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的磷脂發(fā)生結(jié)合，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血小板和內(nèi)外源凝血系統(tǒng)的激活；其能調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝，使前列環(huán)素分泌減少，血栓烷A2的合成增加，導(dǎo)致血小板異常的激活或聚集；使機(jī)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和抗纖溶系統(tǒng)失衡，止凝血過程被激活，加速血栓的形成[5，6]。鄭加永等[7]對(duì)110例復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者LAR的增高與血栓前狀態(tài)指標(biāo)的變化相平行，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的發(fā)生或發(fā)展與LA有關(guān)，LAR可作為RSA血栓前狀態(tài)的監(jiān)測指標(biāo)之一。TT參與了內(nèi)源性和外源性凝血的過程，對(duì)機(jī)體抗凝狀態(tài)具有很好的反映。交聯(lián)纖維蛋白Fb降解的特異片段即為D-Dimer，纖溶系統(tǒng)受損時(shí)，D-Dimer濃度會(huì)隨之升高，提示機(jī)體處于血栓前狀態(tài)[8]。祝麗瓊等[9]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)和血栓前狀態(tài)存在相關(guān)性，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者在孕前已經(jīng)表現(xiàn)為血栓前狀態(tài)，血栓前狀態(tài)的標(biāo)志物D-Dimer可用于復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)未孕人群流產(chǎn)原因的篩查，其水平越高，流產(chǎn)可能性越大。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后TT、D-Dimer和LAR與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），治療組患者活產(chǎn)率與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），說明小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以緩解早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血栓前狀態(tài)，能提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者活產(chǎn)率。治療組患者治療后APTT和治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明采用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療對(duì)患者的血液系統(tǒng)影響小，不增加患者的出血傾向。低分子肝素與肝素比較，具有更好的抗栓效力，可降低孕婦血液黏滯度，增加胎盤組織的血液灌注量；生物利用度高，作用時(shí)間長，對(duì)血小板、血脂的影響小；可以對(duì)抗心磷脂抗體起到抑制作用，對(duì)血栓前狀態(tài)具有很好的治療作用；不易透過胎盤，對(duì)胎兒相對(duì)安全[10]。小劑量使用阿司匹林可抑制環(huán)氧酶的活性，抑制血栓素A2的生成，使血小板活化和聚集反應(yīng)受到限制，小劑量使用阿司匹林的不良反應(yīng)少，和低分子肝素配伍應(yīng)用，可以起到協(xié)同抗血栓的作用，共同調(diào)節(jié)孕婦血栓前狀態(tài)[11]。周曉等[12]對(duì)91例不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可以提高活產(chǎn)率，無新生兒畸形發(fā)生，能有效改善習(xí)慣性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。

綜上所述，小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著，能緩解孕婦的血栓前狀態(tài)，提高活產(chǎn)率，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]王曌華，張建平. 血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及抗凝治療[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29（2）：102-106.

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[3]Fouda UM，Sayed AM，Ramadan DI，et al. Efficacy and safety of two doses of low molecular weight heparin（enoxaparin） in pregnant women with a history of recurrent abortion secondary to antiphospholipid syndrome[J]. Journal of Obstetrics and Gynaecology，2010，30（8）：842-846.

[4]安宏亮，江海燕，張勁豐，等. Logistic回歸聯(lián)合ROC曲線分析對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的血栓前狀態(tài)的診斷價(jià)值[J]. 中國婦幼保健，2013，28（20）：3303-3307.

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[8]De Vries JIP，Van Pampus MG，Hague WM，et al. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia：The FRUIT-RCT[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis，2012，10（1）：64-72.

[9]祝麗瓊，陳慧，杜碧君，等. 血栓前狀態(tài)標(biāo)志物F1+2、TAT、AT-Ⅲ、D-Dimer對(duì)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測價(jià)值[J]. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2010，31（4）：476-481.

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[11]黃佩賢，劉倩，張睿，等. 896例低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的觀察與護(hù)理[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院，2011，11（7）：92-93.

[12]周曉，吳麗萍，鄒華. 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的療效觀察[J]. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2011，23（5）：563-565.

（收稿日期：2014-03-17）

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1.2方法

所有患者于妊娠前給藥，確定妊娠后繼續(xù)治療至臨產(chǎn)或者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)。治療組患者：小劑量阿司匹林（山東新華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37020354）75 mg，1次/d口服，低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060190 ）5000 IU，皮下注射，1次/d；對(duì)照組患者：低分子肝素鈣注射液5000 IU，皮下注射，1次/d。

使用血漿蝰蛇毒時(shí)間對(duì)治療組、對(duì)照組和正常生育期婦女的LA進(jìn)行檢測，計(jì)算治療組和對(duì)照組分別與正常生育期婦女LA的比值（LAR）。使用凝結(jié)法對(duì)TT進(jìn)行檢測，免疫比濁法對(duì)D-Dimer進(jìn)行檢測[2]。

1.3觀察指標(biāo)

對(duì)患者治療前后凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（D-Dimer）和狼瘡樣抗凝物質(zhì)（LA）指標(biāo)進(jìn)行檢測，對(duì)比分析兩組患者的妊娠結(jié)局。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血栓前狀態(tài)的各項(xiàng)指標(biāo)治療前后比較

兩組患者治療前TT、D-Dimer和LAR比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組患者治療后TT有不同程度的升高（P＜0.05）；兩組患者治療后D-Dimer和LAR都有不同程度的降低，而治療組降低程度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

2.2兩組妊娠結(jié)局比較

兩組患者在治療期間無藥物性不良反應(yīng)發(fā)生。治療組足月產(chǎn)和早產(chǎn)活嬰的例數(shù)多于對(duì)照組，治療組患者活產(chǎn)率為83.75%，明顯高于對(duì)照組的57.50%（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后妊娠結(jié)局

3討論

血栓前狀態(tài)的孕婦血流處于異常的高凝狀態(tài)，易造成纖維蛋白沉積于子宮局部組織和胎盤，促發(fā)微血栓的形成，導(dǎo)致胎盤血灌注量降低，局部梗死灶也隨之形成，胚胎組織獲得營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣受阻，最終引起流產(chǎn)[3]。在血栓形成前，血液中的多種抗凝或纖溶因素就已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的改變，通過抗凝或纖溶因素的檢測，可以有效地發(fā)現(xiàn)血栓前狀態(tài)的存在，盡早對(duì)血栓傾向患者進(jìn)行治療，可以預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生。安宏亮等[4]對(duì)460例病例進(jìn)行對(duì)比分析研究發(fā)現(xiàn)，血栓前狀態(tài)與不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生相關(guān)。

LA能和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的磷脂發(fā)生結(jié)合，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血小板和內(nèi)外源凝血系統(tǒng)的激活；其能調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝，使前列環(huán)素分泌減少，血栓烷A2的合成增加，導(dǎo)致血小板異常的激活或聚集；使機(jī)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和抗纖溶系統(tǒng)失衡，止凝血過程被激活，加速血栓的形成[5，6]。鄭加永等[7]對(duì)110例復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者LAR的增高與血栓前狀態(tài)指標(biāo)的變化相平行，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的發(fā)生或發(fā)展與LA有關(guān)，LAR可作為RSA血栓前狀態(tài)的監(jiān)測指標(biāo)之一。TT參與了內(nèi)源性和外源性凝血的過程，對(duì)機(jī)體抗凝狀態(tài)具有很好的反映。交聯(lián)纖維蛋白Fb降解的特異片段即為D-Dimer，纖溶系統(tǒng)受損時(shí)，D-Dimer濃度會(huì)隨之升高，提示機(jī)體處于血栓前狀態(tài)[8]。祝麗瓊等[9]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)和血栓前狀態(tài)存在相關(guān)性，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者在孕前已經(jīng)表現(xiàn)為血栓前狀態(tài)，血栓前狀態(tài)的標(biāo)志物D-Dimer可用于復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)未孕人群流產(chǎn)原因的篩查，其水平越高，流產(chǎn)可能性越大。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后TT、D-Dimer和LAR與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），治療組患者活產(chǎn)率與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），說明小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以緩解早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血栓前狀態(tài)，能提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者活產(chǎn)率。治療組患者治療后APTT和治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明采用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療對(duì)患者的血液系統(tǒng)影響小，不增加患者的出血傾向。低分子肝素與肝素比較，具有更好的抗栓效力，可降低孕婦血液黏滯度，增加胎盤組織的血液灌注量；生物利用度高，作用時(shí)間長，對(duì)血小板、血脂的影響小；可以對(duì)抗心磷脂抗體起到抑制作用，對(duì)血栓前狀態(tài)具有很好的治療作用；不易透過胎盤，對(duì)胎兒相對(duì)安全[10]。小劑量使用阿司匹林可抑制環(huán)氧酶的活性，抑制血栓素A2的生成，使血小板活化和聚集反應(yīng)受到限制，小劑量使用阿司匹林的不良反應(yīng)少，和低分子肝素配伍應(yīng)用，可以起到協(xié)同抗血栓的作用，共同調(diào)節(jié)孕婦血栓前狀態(tài)[11]。周曉等[12]對(duì)91例不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可以提高活產(chǎn)率，無新生兒畸形發(fā)生，能有效改善習(xí)慣性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。

綜上所述，小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著，能緩解孕婦的血栓前狀態(tài)，提高活產(chǎn)率，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]王曌華，張建平. 血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及抗凝治療[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29（2）：102-106.

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[4]安宏亮，江海燕，張勁豐，等. Logistic回歸聯(lián)合ROC曲線分析對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的血栓前狀態(tài)的診斷價(jià)值[J]. 中國婦幼保健，2013，28（20）：3303-3307.

[5]周曉. 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療30例習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征的臨床觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012， 50（16）：60-62.

[6]楊欽靈，米建鋒. 阿司匹林在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥指南. 2011，9（25）：41-42.

[7]鄭加永，沈曉露，楊小春，等. 狼瘡樣抗凝物質(zhì)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血栓前狀態(tài)的影響[J]. 中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2012， 22（10）：2354-2355.

[8]De Vries JIP，Van Pampus MG，Hague WM，et al. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia：The FRUIT-RCT[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis，2012，10（1）：64-72.

[9]祝麗瓊，陳慧，杜碧君，等. 血栓前狀態(tài)標(biāo)志物F1+2、TAT、AT-Ⅲ、D-Dimer對(duì)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測價(jià)值[J]. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2010，31（4）：476-481.

[10]董雪梅，杜曉鐘，趙翠生，等. 血栓形成傾向與反復(fù)自然流產(chǎn)的研究進(jìn)展[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（2）：197-200.

[11]黃佩賢，劉倩，張睿，等. 896例低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的觀察與護(hù)理[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院，2011，11（7）：92-93.

[12]周曉，吳麗萍，鄒華. 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的療效觀察[J]. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2011，23（5）：563-565.

（收稿日期：2014-03-17）

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1.2方法

所有患者于妊娠前給藥，確定妊娠后繼續(xù)治療至臨產(chǎn)或者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)。治療組患者：小劑量阿司匹林（山東新華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37020354）75 mg，1次/d口服，低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060190 ）5000 IU，皮下注射，1次/d；對(duì)照組患者：低分子肝素鈣注射液5000 IU，皮下注射，1次/d。

使用血漿蝰蛇毒時(shí)間對(duì)治療組、對(duì)照組和正常生育期婦女的LA進(jìn)行檢測，計(jì)算治療組和對(duì)照組分別與正常生育期婦女LA的比值（LAR）。使用凝結(jié)法對(duì)TT進(jìn)行檢測，免疫比濁法對(duì)D-Dimer進(jìn)行檢測[2]。

1.3觀察指標(biāo)

對(duì)患者治療前后凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（D-Dimer）和狼瘡樣抗凝物質(zhì)（LA）指標(biāo)進(jìn)行檢測，對(duì)比分析兩組患者的妊娠結(jié)局。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血栓前狀態(tài)的各項(xiàng)指標(biāo)治療前后比較

兩組患者治療前TT、D-Dimer和LAR比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組患者治療后TT有不同程度的升高（P＜0.05）；兩組患者治療后D-Dimer和LAR都有不同程度的降低，而治療組降低程度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

2.2兩組妊娠結(jié)局比較

兩組患者在治療期間無藥物性不良反應(yīng)發(fā)生。治療組足月產(chǎn)和早產(chǎn)活嬰的例數(shù)多于對(duì)照組，治療組患者活產(chǎn)率為83.75%，明顯高于對(duì)照組的57.50%（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后妊娠結(jié)局

3討論

血栓前狀態(tài)的孕婦血流處于異常的高凝狀態(tài)，易造成纖維蛋白沉積于子宮局部組織和胎盤，促發(fā)微血栓的形成，導(dǎo)致胎盤血灌注量降低，局部梗死灶也隨之形成，胚胎組織獲得營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣受阻，最終引起流產(chǎn)[3]。在血栓形成前，血液中的多種抗凝或纖溶因素就已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的改變，通過抗凝或纖溶因素的檢測，可以有效地發(fā)現(xiàn)血栓前狀態(tài)的存在，盡早對(duì)血栓傾向患者進(jìn)行治療，可以預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生。安宏亮等[4]對(duì)460例病例進(jìn)行對(duì)比分析研究發(fā)現(xiàn)，血栓前狀態(tài)與不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生相關(guān)。

LA能和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的磷脂發(fā)生結(jié)合，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血小板和內(nèi)外源凝血系統(tǒng)的激活；其能調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝，使前列環(huán)素分泌減少，血栓烷A2的合成增加，導(dǎo)致血小板異常的激活或聚集；使機(jī)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和抗纖溶系統(tǒng)失衡，止凝血過程被激活，加速血栓的形成[5，6]。鄭加永等[7]對(duì)110例復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者LAR的增高與血栓前狀態(tài)指標(biāo)的變化相平行，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的發(fā)生或發(fā)展與LA有關(guān)，LAR可作為RSA血栓前狀態(tài)的監(jiān)測指標(biāo)之一。TT參與了內(nèi)源性和外源性凝血的過程，對(duì)機(jī)體抗凝狀態(tài)具有很好的反映。交聯(lián)纖維蛋白Fb降解的特異片段即為D-Dimer，纖溶系統(tǒng)受損時(shí)，D-Dimer濃度會(huì)隨之升高，提示機(jī)體處于血栓前狀態(tài)[8]。祝麗瓊等[9]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)和血栓前狀態(tài)存在相關(guān)性，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者在孕前已經(jīng)表現(xiàn)為血栓前狀態(tài)，血栓前狀態(tài)的標(biāo)志物D-Dimer可用于復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)未孕人群流產(chǎn)原因的篩查，其水平越高，流產(chǎn)可能性越大。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后TT、D-Dimer和LAR與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），治療組患者活產(chǎn)率與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），說明小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以緩解早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血栓前狀態(tài)，能提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者活產(chǎn)率。治療組患者治療后APTT和治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明采用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療對(duì)患者的血液系統(tǒng)影響小，不增加患者的出血傾向。低分子肝素與肝素比較，具有更好的抗栓效力，可降低孕婦血液黏滯度，增加胎盤組織的血液灌注量；生物利用度高，作用時(shí)間長，對(duì)血小板、血脂的影響小；可以對(duì)抗心磷脂抗體起到抑制作用，對(duì)血栓前狀態(tài)具有很好的治療作用；不易透過胎盤，對(duì)胎兒相對(duì)安全[10]。小劑量使用阿司匹林可抑制環(huán)氧酶的活性，抑制血栓素A2的生成，使血小板活化和聚集反應(yīng)受到限制，小劑量使用阿司匹林的不良反應(yīng)少，和低分子肝素配伍應(yīng)用，可以起到協(xié)同抗血栓的作用，共同調(diào)節(jié)孕婦血栓前狀態(tài)[11]。周曉等[12]對(duì)91例不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可以提高活產(chǎn)率，無新生兒畸形發(fā)生，能有效改善習(xí)慣性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。

綜上所述，小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著，能緩解孕婦的血栓前狀態(tài)，提高活產(chǎn)率，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

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[11]黃佩賢，劉倩，張睿，等. 896例低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的觀察與護(hù)理[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院，2011，11（7）：92-93.

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（收稿日期：2014-03-17）

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