局部熱療聯(lián)合奧沙利鉑、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶 治療晚期胃癌的臨床隨訪研究

盧慶剛，牟安娜，朱禮，張濤

論著·臨床

局部熱療聯(lián)合奧沙利鉑、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶 治療晚期胃癌的臨床隨訪研究

盧慶剛，牟安娜，朱禮，張濤

目的觀察并探討局部熱療聯(lián)合奧沙利鉑(L-OHP)、多西紫杉醇(DXL)、5-氟尿嘧啶(5-FU)治療晚期胃癌的臨床療效。方法入選2009年9月—2011年10月住院的進(jìn)展期胃癌患者85例，隨機(jī)分為觀察組(44例)與對(duì)照組(41例)。對(duì)照組患者給予L-OHP+DXL+5-FU 4周期化療方案，觀察組在此基礎(chǔ)上同步給予局部熱療，化療結(jié)束后隨訪24個(gè)月，對(duì)比2組近期療效與24個(gè)月生存率。結(jié)果(1)化療結(jié)束后2個(gè)月，觀察組總有效率(79.5%)、臨床獲益率(95.5%)、KPS評(píng)分(77.5±5.2)分均高于對(duì)照組的61.0%、85.4%、(75.2±5.5)分，且KPS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)2組化療期間主要藥物毒性反應(yīng)類型及發(fā)生率相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)觀察組與對(duì)照組化療后24個(gè)月生存率(43.2% vs. 34.2%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.730，P=0.393)，平均生存時(shí)間分別為20.068(95%CI 19.764～20.373)個(gè)月、18.767(95%CI 18.379～19.155)個(gè)月,累積生存概率分別為(0.547±0.017)、(0.477±0.019),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=25.878,P=0.000；χ2=19.926,P=0.000)。結(jié)論進(jìn)展期胃癌化療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部熱療能發(fā)揮協(xié)同作用，提高帶瘤生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

胃癌，晚期；局部熱療；奧沙利鉑；多西紫杉醇；5-氟尿嘧啶；隨訪研究

早期胃癌首選手術(shù)治療，但胃癌早期癥狀缺乏特異性，確診時(shí)90%的患者已處于進(jìn)展期，其中40%已錯(cuò)過(guò)手術(shù)時(shí)機(jī)[1]。姑息性化療是晚期胃癌的主要治療手段，晚期胃癌化療方案、藥物輸注途徑及輔助治療方法較為寬泛[2]。筆者近年來(lái)通過(guò)局部熱療聯(lián)合奧沙利鉑(L-OHP)+多西紫杉醇(DXL)+5-氟尿嘧啶(5-FU)方案治療進(jìn)展期胃癌患者，并經(jīng)過(guò)為期2年隨訪，效果較好，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年9月—2011年10月我院腫瘤內(nèi)科收治進(jìn)展期胃癌患者85例。入選標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確診、不易行胃癌根治術(shù)，Karnofsky(KPS)評(píng)分≥65分，腫塊可以測(cè)量，且預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后復(fù)發(fā)或既往有抗腫瘤史者、肝腎功能異常者、伴胃腸穿孔或梗阻者、上消化道大出血者、隨訪期間失訪者。85例患者中男44例，女41例；年齡45～66(56.7±6.8)歲；腺癌49例，黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌各18例；高、中、低分化程度分別為27例、36例、22例；TNM臨床分期IIIb 27例、IIIc 38例、IV期20例。所有患者按隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組(44例)與對(duì)照組(41例)，2組患者基本臨床特征對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。患者治療方案均獲得本人知情同意并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組患者基本特征對(duì)比情況

1.2 治療方案 化療采用L-OHP+DXL+5-FU 4周期方案，經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管術(shù)(peripherally inserted central catheter，PICC)全身用藥。具體為：L-OHP[5 mg/支，賽諾菲(杭州)制藥有限公司]130mg/ m2加入生理鹽水500 ml靜脈滴注3 h,第l天；DXL(80 mg/支，江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))75 mg/m2加入生理鹽水250 ml靜脈滴注1 h，第1天、第8天，滴注DXL 前30 min靜脈推注鹽酸格拉司瓊10 mg、奧美拉唑40 mg。5-FU(250 mg/10ml，天津金耀氨基酸有限公司)400 mg/m2靜脈推注，第1天，而后以600 mg/m2+5%葡萄糖100 ml微量泵持續(xù)泵注22 h。每21 d為1化療周期，連續(xù)化療4個(gè)周期。觀察組在此基礎(chǔ)上給予電腦控溫微波熱療機(jī)(北京木和雨電子有限公司生產(chǎn))深度熱療，將電極置于病灶局部，每周2次，每次持續(xù)時(shí)間60 min，頻率設(shè)定(915±25)MHz，溫度控制在45～47℃。每個(gè)化療周期給予4次熱療，化療期間共計(jì)16次。化療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)心、肝、腎功能變化，對(duì)II度以上骨髓抑制、肝功能損害及胃腸道反應(yīng)患者分別給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、谷胱甘肽、鹽酸格拉司瓊等藥物對(duì)癥支持。

1.3 觀察指標(biāo) (1)近期臨床療效判定[3]：化療結(jié)束后2個(gè)月采用影像學(xué)和胃鏡結(jié)合的方式，參照實(shí)體腫瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR):治療后腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%及以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小50%以下或增大未超過(guò)25%；無(wú)效或疾病進(jìn)展(PD)：病灶增大超過(guò)25%以上或出現(xiàn)新病灶。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。臨床獲益率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。(2)生活質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]：用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，KPS評(píng)分滿分100分，得分越高，健康狀況越好。(3)不良反應(yīng)[5]：參照NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0版藥物不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)化療期間藥物不良反應(yīng)，均用0～I(xiàn)V級(jí)表示，級(jí)別越高，不良反應(yīng)越重。(4)生存分析：化療結(jié)束后隨訪24個(gè)月，計(jì)算2組生存率、累積生存概率、平均生存月數(shù)等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效及生活質(zhì)量評(píng)分 觀察組患者有2例達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組無(wú)CR病例；觀察組總有效率、臨床獲益率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.525，P=0.060；χ2=2.534，P=0.111)，見表2。化療后觀察組KPS評(píng)分(77.5±5.2)分高于對(duì)照組(75.2±5.5)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 藥物不良反應(yīng) 2組化療期間發(fā)生不良反應(yīng)依次為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、末梢神經(jīng)毒性、皮膚瘙癢(皮疹)、口腔炎、肝功能損害、腎功能損害。不良反應(yīng)程度主要為I～I(xiàn)I度、III度少見、IV度罕見。對(duì)II度以上反應(yīng)者對(duì)癥支持后均耐受并順利完成化療療程。觀察組骨髓抑制、消化道反應(yīng)、末梢神經(jīng)毒性、腎功能損害比例略高于對(duì)照組，此外，7例患者由于熱療致皮膚輕度燙傷，但未影響到序貫治療。除燙傷外，2組主要藥物不良反應(yīng)類型及發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組患者化療后2個(gè)月臨床療效對(duì)比情況 [例(%)]

表3 2組患者化療期間藥物不良反應(yīng)構(gòu)成對(duì)比情況

2.3 生存分析 截至隨訪結(jié)束，觀察組與對(duì)照組分別存活19例(43.2%)、14例(34.2%)，2組生存率比較差無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.730，P=0.393)；Kaplan-Meier法計(jì)算2組平均生存時(shí)間分別為20.068(95% CI 19.764～20.373)個(gè)月、18.767(95%CI 18.379～19.155)個(gè)月,累積生存概率分別為(0.547±0.017)、(0.477±0.019),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=25.878,P=0.000；χ2=19.926,P=0.000)。2組患者化療后生存曲線對(duì)比情況見圖1。

圖1 2組患者隨訪期內(nèi)生存曲線對(duì)比情況

3 討 論

目前，聯(lián)合化療是無(wú)法手術(shù)的晚期胃癌患者的主要治療手段。鉑類藥物與氟尿嘧啶聯(lián)合化療是治療晚期消化道腫瘤的經(jīng)典和基礎(chǔ)方案，國(guó)外一項(xiàng)臨床研究報(bào)道該方案總體有效率為44.9%[6]。L-OHP是繼卡鉑、順鉑之后的第三代鉑類化合物，通過(guò)與DNA結(jié)合形成鉑化加合物，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成及修復(fù)。L-OHP療效優(yōu)于順鉑且治療劑量下沒有腎毒性和耳毒性。5-FU是臨床一線抗嘧啶類化療藥物，能阻斷脫氧核糖尿苷酸細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，進(jìn)而干擾DNA的合成，與L-OHP作用協(xié)同[7～9]。DXL是一種半合成的紫杉類抗腫瘤藥物，通過(guò)選擇性與微管蛋白亞基N-末端第3l位氨基酸結(jié)合，形成穩(wěn)定的微管束，從而阻滯腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，將增殖期的腫瘤細(xì)胞阻滯在G和M期，發(fā)揮抗腫瘤作用。Yao等[10]對(duì)DXL+L-OHP+5-FU方案與胃癌一線化療方案表阿霉素(EPI)+DDP+5-FU的療效進(jìn)行了對(duì)比，前者總體反應(yīng)率(42.2%)、腫瘤控制率(80.0%)均高于后者(37.3%、60.6%)。王哲海等[11]利用DXL+L-OHP+5FU方案治療37例胃癌患者，初、復(fù)治患者總體有效率分別為81.8%(9/11)、61.5%(16/26)。故在化療方案的選擇上，筆者采用了DXL+L-OHP+5-FU方案。

熱療也是治療腫瘤的重要手段。腫瘤熱療利用物理能量在組織中沉淀而發(fā)生熱效應(yīng)，使組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一段時(shí)間以殺死癌細(xì)胞。正常組織細(xì)胞與癌細(xì)胞對(duì)熱量的耐受性與臨界致死溫度不同，一般癌細(xì)胞在42℃即被殺死，而正常組織細(xì)胞可長(zhǎng)時(shí)間耐受42～45℃高熱。利用該生物學(xué)特性，通過(guò)實(shí)施局部熱療一方面可提高腫瘤組織細(xì)胞膜的流動(dòng)性與通透性，降低腫瘤細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞局部缺氧，而缺氧的腫瘤細(xì)胞比正常組織細(xì)胞對(duì)熱更敏感[12]，進(jìn)而造成癌細(xì)胞代謝障礙及腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂[13]；另一方面局部加熱改變了毛細(xì)血管的血流灌注與細(xì)胞膜的通透性，因而提高了藥物在組織與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的分布，增強(qiáng)了化療藥物的細(xì)胞毒性與生物學(xué)功效[14]。此外，熱療釋放的熱能可以提高機(jī)體對(duì)腫瘤的細(xì)胞免疫力，逆轉(zhuǎn)腫瘤的獲得性耐藥[15]。Zhibing等[16]對(duì)52例進(jìn)展期胃癌患者采用熱療聯(lián)合L-OHP+5-FU+LV方案，化療總體有效率(82.7%，43/52)明顯高于單純化療組(60.5%，29/48)。楊興華等[17]通過(guò)局部熱療聯(lián)合順鉑(DDP)腹腔灌注并靜脈用藥治療晚期胃腸癌患者，總體有效率顯著高于單純雙路DDP化療組。本組化療結(jié)束后2個(gè)月，觀察組近期總體有效率、臨床獲益率、KPS評(píng)分均高于對(duì)照組，且KPS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，24個(gè)月平均生存時(shí)間、累積生存概率均顯著高于對(duì)照組，也進(jìn)一步印證熱療聯(lián)合化療較之單純化療具有較高的近遠(yuǎn)期療效。此外，除局部輕度燙傷外，觀察組并未因?qū)嵤岑熢黾酉鄳?yīng)毒副反應(yīng)，也說(shuō)明熱療具有較高的安全性。

綜上所述，局部熱療聯(lián)合L-OHP+DXL+5-FU化療方案治療晚期胃癌能協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，可明顯提高近期療效，提高帶瘤生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，值得臨床推廣應(yīng)用。

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有效數(shù)字的確定

Clinicalfollowupstudyonefficacyoflocalhyperthermiacombinedwithoxaliplatin,docetaxel, 5-fluorouracilintreatmentofadvancedgastriccancer

LUQinggang*,MOUAnna,ZHULi,ZHANGTao.

*FirstDepartmentofRadiothe-rapy,LiaoningCancerHospital,Shenyang110042,China

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of local hyperthermia combined with oxaliplatin (L-OHP), docetaxel (DXL) and 5 fluorouracil (5-FU) in the treatment of advanced gastric cancer.MethodsSelected from 2009 September to 2011 October hospitalized patients of gastric cancer (85 cases), they were randomly divided into observation group (44 cases) and control group (41 cases). Patients in the control group treated by L-OHP+DXL+5 FU with 4 cycles of chemotherapy, the observation group based on the same chemotherapy, meanwhile synchronous give local thermotherapy, after therapy, follow-up 24 months, compared the 2 groups' curative effect and 24 months survival rate.Results(1) 2 months after the end of chemotherapy, the observation group total effective rate was 79.5%,clinical benefit rate was 95.5%,KPS score was (77.5±5.2)points,these indexes were higher than that of the control group [61.0%，85.4% and (75.2±5.5)points],and there was significant difference in KPS score (P<0.05). (2) During the chemotherapy, drug toxicity type and occurrence of the 2 group were similar;there was no significant difference(P>0.05).(3) The observation group and the control group's 24 months after chemotherapy survival rate were 43.2% and 34.2% respectively, no significant difference were found (χ2=0.730,P=0.393), the average survival time was 20.068 (95% CI 19.764-20.373) months, 18.767 (95%CI 18.379-19.155) months, the cumulative survival probabilities were 0.547 ± 0.017 and 0.477 ± 0.019 respectively, the differences were statistically significant (t=25.878,P=0.000,χ2=19.926,P=0.000).ConclusionCombination of local hyperthermia and L-OHP+DXL+5-FU regimen in treatment of advanced gastric cancer can play a synergistic role in improving life quality with tumor, and prolonging the survival durations.

Advanced gastric cancer; Local hyperthermia therapy; Oxaliplatin; Docetaxel,5-fluorouracil;Follow-up research

遼寧省科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2009225008-17)

110042 沈陽(yáng)，遼寧省腫瘤醫(yī)院放療一科(盧慶剛、牟安娜、朱禮)，胃外科(張濤)

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.016

2014-04-08)