托吡酯對癲癇患者腦電活動改善及糖代謝的影響

王宇，吳勇，許冀，王茂森，劉煜敏

論著·臨床

托吡酯對癲癇患者腦電活動改善及糖代謝的影響

王宇，吳勇，許冀，王茂森，劉煜敏

目的觀察托吡酯對癲癇患者腦電活動改善及糖代謝的影響。方法2011年3月—2013年9月診治的癲癇患者90例，隨機分為觀察組和對照組各45例，分別給予托吡酯和丙戊酸鈉治療，療程6個月，療程結束后檢測2組患者腦電活動和糖代謝情況。結果治療后觀察組癲癇樣放電數目為(9.56±1.03)次/20 min，α、β、δ、θ波數目分別為(21.15±3.1)次/30s、(21.92±3.95)次/30s、(13.45±2.83)次/30s、(10.92±2.13)次/30s，對照組分別為(14.50±2.50)次/20 min、(27.40±3.70)次/30s、(16.42±2.72)次/30s、(28.50±4.64)次/30s、(19.70±3.75)次/30 s，2組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組血糖水平(4.32±0.52)mmol/L、體質量指數(21.34±3.22)kg/m2低于對照組[分別為(5.56±0.74)mmol/L、(24.78±3.21)kg/m2]，血胰島素(9.94±1.42)mU/L高于對照組(8.16±1.12)mU/L，差異有統計學意義(P均<0.05)，而IR與對照組無差異(P>0.05)。結論托吡酯能更為有效地控制腦電活動，但也會導致糖代謝異常，引起血糖水平降低、血胰島素水平升高，體質量指數下降。

癲癇；托吡酯；腦電活動；糖代謝

托吡酯是新型的抗癲癇藥物，可通過多種機制發揮抗癲癇作用，臨床效果確切。但近年來研究發現，托吡酯可引起食欲減退、體質量指數下降等代謝問題，作用機制尚未闡明[1]。國外研究表明，瘦素、脂聯素、胰島素以及與糖代謝、脂代謝相關的胰島素抵抗指數等均與體質量改變相關[2，3]。現分別以托吡酯和丙戊酸鈉治療癲癇，觀測二者對癲癇患者腦電活動改善及糖代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年3月—2013年9月我院診治癲癇患者90例，均符合國際抗癲癇聯盟(ILAE)1981年癲癇分類與1989年癲癇和癲癇綜合征分類診斷標準[4]，納入標準：(1)出現肢體麻木和針刺感、特殊感覺性發作、自主神經癥狀；(2)視頻腦電圖檢查提示存在腦電活動異常；(3)符合癲癇的臨床診斷。90例患者采用隨機數字表法分為2組，每組45例。觀察組：男29例，女16例，年齡27～52(39.4±6.2)歲；對照組：男30例，女15例，年齡28～51(39.2±6.6)歲。2組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本治療方案報請醫院倫理委員會批準，所有患者或患者家屬均簽署知情同意書。

表1 2組治療前后的腦電活動情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

1.2 治療方法 2組均給予單一抗癲癇藥物。觀察組：托吡酯(西安楊森制藥有限公司生產)起始劑量1 mg·kg-1·d-1，1次/d口服；每7天加量1次，每次加量0.5 mg/d，加量后分早晚2次口服；加量至能夠完全控制癲癇發作為宜。對照組：丙戊酸鈉(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產)起始劑量15 mg/d口服，分2～3次；每7天加量1次，每次加量5 mg/d，加量后仍分2～3次口服；加量至能夠完全控制癲癇發作為宜。2組均以6個月為1個療程。

1.3 觀測指標 (1)腦電活動：采用日本光電腦電圖機(EEG-4418K型)記錄治療前后6個月腦電圖變化，按10/20系統設置放電，采用單級和雙級導聯描記，計算20 min內癲癇樣放電的數目，30 s內α、β、δ、θ波的數目。(2)糖代謝：治療前后6個月時采集外周血5 ml，采用德國Bayer公司560全自動血液生化分析儀測定血糖、血胰島素，采用放射免疫法測定瘦素和脂聯素水平，放射免疫計數器選擇科大創新股份有限公司GC-2010型，放免測試藥盒選擇美國DSL公司，采用HOMA穩態模式評價患者的胰島素抵抗指數(insulin resistance，IR)。

2 結 果

2.1 腦電活動 治療前2組患者的癲癇樣放電數目以及α、β、δ、θ波數目比較差異無統計學意義(P﹥0.05)；治療后2組患者的癲癇樣放電數目以及α、β、δ、θ波數目均低于治療前，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.2 糖代謝情況 治療前2組患者血糖、血胰島素、IR、體質量指數等差異均無統計學意義(P﹥0.05)；對照組治療后血糖、血胰島素、IR、體質量指數均與治療前無差異(P>0.05)；治療后6個月時，觀察組血糖水平、體質量指數低于治療前，血胰島素高于治療前(P均<0.05)，IR與治療前無差異(P均>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組血糖、血胰島素、體質量指數變化更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后糖代謝情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

3 討 論

癲癇是神經科常見疾病，是由不同原因引起的大腦神經元異常放電反復發作，進而導致短暫大腦功能障礙，具有發作性、短暫性、重復性、刻板性的特點[5]。傳統的抗癲癇藥物主要通過抑制神經細胞膜對Na+、Ca2+的通透性、增加細胞靜息電位的負值、提高動作電位發生的閾值，從而降低神經細胞的興奮性、阻止異常腦電活動的擴布[6]。丙戊酸鈉是臨床上常用的抗癲癇藥物，但是藥理作用單一，臨床療效并不理想[7]。從本文研究結果也可以看出，丙戊酸鈉治療的對照組血糖、血胰島素、IR、體質量指數與治療前比較差異無顯著性，夏曼等[8]研究結果認為，長期應用丙戊酸鈉有可能增加癲癇病患者的血脂水平。

托吡酯是一類新型的抗癲癇藥物，可同時通過多種機制發揮抗癲癇作用，因而較傳統的單一作用機制藥物具有更強的抗癲癇作用[9]。目前的研究認為，托吡酯可通過以下幾方面發揮藥理作用：(1)阻斷電壓依賴的鈉離子通道，限制神經元動作電位的發生和持續性重復放電[10]；(2)與γ-氨基丁酸受體具有高度親和力，能夠通過激活GABA受體來抑制腦電活動[11]；(3)抑制神經遞質谷氨酸的生成、阻斷谷氨酸受體的活化；(4)減輕神經元的損傷，具有神經保護作用。而最新研究結果表明，阻斷電壓依賴的鈉離子通道可能是托吡酯抗癲癇最主要的作用機制之一。本結果顯示：治療后2組患者的腦電活動均得到改善，且觀察組患者的癲癇樣放電數目以及α、β、θ、δ波數目低于對照組。由此可以看出，相比傳統藥物丙戊酸鈉，托吡酯能夠更為有效地改善腦電活動。進一步研究可以發現，通過對癲癇患者腦電活動、糖代謝水平的影響，有效改善了患者的臨床癥狀，減少了發作頻率。

盡管如此，隨著托吡酯的廣泛應用，臨床學者發現，托吡酯治療可引起患者食欲減退、體質量指數下降。這一現象的發生機制仍未完全明確，目前的研究認為，包括瘦素、脂聯素、胰島素等糖脂代謝相關激素均可能參與托吡酯所引起的體質量變化過程[12]。國外Klein等[13]和國內汪東良等[14]的臨床研究均表明，托吡酯治療可增加胰島素敏感性、降低血糖水平、升高胰島素水平。但是，陳峰等[15]的研究卻發現托吡酯治療對患者血糖水平無明顯影響。本研究從患者糖代謝的角度出發，發現托吡酯可影響患者的血糖、血胰島素水平以及體質量指數，且觀察組的血糖水平、體質量指數低于對照組，血胰島素高于對照組。

總之，托吡酯可更為有效地控制腦電活動，但也會導致糖代謝異常，引起血糖水平降低、血胰島素水平升高，同時體質量指數下降。

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Effectoftopiramateontheimprovementofbrainelectricalactivityandglucosemetabolisminpatientswithepilepsy

WANGYu*,WUYong,XUJi,WANGMaosen,LIUYumin.

*DepartmentofNeurology,HubeiJichunCountyPeople'sHospital,Jichun435300,China

ObjectiveTo study the effects of topiramate on the improvement of brain electrical activity and glucose metabolism in patients with epilepsy.MethodsFrom March 2011 to September 2013, 90 cases that were diagnosed and treated as epilepsy were randomly divided into observation group and control group with 45 cases in each group, observation group were treated with topiramate and control group treated with valproate, treatment for 6 months. After treatment, two group patients' EEG activity and glucose metabolism were detected.ResultsAfter treatment, observation group's number of epileptiform discharges was (9.56±1.03) times/20 min, α, β, δ ,θ wave number was (21.15±3.1) times/30s, (21.92±3.95) times/30s, (13.45±2.83) times/30s,(10.92±2.13) times/30s; in the control group were (14.50±2.50) times/20 min, (27.40±3.70) times/30s, (16.42±2.72) times/30s, (28.50±4.64) times/30s, (19.70±3.75) times/30s, the differences of 2 groups were statistically significant (P<0.05). Observed blood glucose levels was (4.32±0.52) mmol/L, body mass index was (21.34±3.22) kg/m2,lower than the control group [(5.56±0.74) mmol/L, (24.78±3.21) kg/m2], serum insulin was (9.94±1.42) mU/L in observation group, higher than control group (8.16±1.12) mU/L, the difference was statistically significant (P<0.05),whereas no difference of IR compared with the control group (P>0.05).ConclusionTopiramate can effectively control the electrical activity of brain, but could also lead to abnormal glucose metabolism, including elevated blood glucose levels and decreased blood insulin levels.

Epilepsy; Topiramate; Brain electrical activity; Glucose metabolism

435300 湖北省蘄春縣人民醫院神經內科(王宇、吳勇、許冀、王茂森)； 430071 武漢大學中南醫院神經內科(劉煜敏)

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.010

2014-01-26)