不同時(shí)間窗早期干預(yù)新生兒缺氧缺血性腦病對其預(yù)后的影響

吳方明+紀(jì)德軍

[摘要] 目的 分析不同時(shí)間窗早期干預(yù)對新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）預(yù)后的影響。 方法 回顧性分析本院收治的105例中重度HIE患兒，根據(jù)就診時(shí)間分為3組：出生后6 h內(nèi)為Ⅰ組、6～24 h為Ⅱ組、＞24 h為Ⅲ組。每組患者均給予相同的綜合對癥支持治療。于患兒出院后3、6、12個(gè)月齡來院復(fù)診時(shí)評價(jià)其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育程度。 結(jié)果 治療后，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組患兒的心理發(fā)育指數(shù)（MDI）、運(yùn)動發(fā)育指數(shù)（PDI）在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（3、6、12個(gè)月齡）的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Ⅰ組患兒的MDI、PDI水平高于Ⅱ組、Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但Ⅱ組與Ⅲ組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論 出生后6 h內(nèi)可能是HIE患兒的最佳治療時(shí)間窗。

[關(guān)鍵詞] 新生兒；缺氧缺血性腦病；預(yù)后

[中圖分類號] R722.1[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A[文章編號] 1674-4721（2014）03（c）-0032-03

The influence of prognosis for intervention by different time window on the neonatal hypoxic ischemic encephalopathy

WU Fang-ming JI De-jun

Department of Pediatrics,People′s Hospital of Yihuang County in Fuzhou City,Jiangxi Province,Yihuang 344400,China

[Abstract] Objective To analyze the influence of prognosis for intervention by different time window on the neonatal hypoxic ischemic encephalopathy (HIE).Methods 105 cases of patients with severe HIE who were treated in our hospital were retrospectively analyzed,and were divided into group Ⅰ(within 6 hours after birth),group Ⅱ(6-24 hours after birth),group Ⅲ(>24 hours after birth) according to treatment time of children.Each group of patients were given the same comprehensive symptomatic treatment.After discharge,the nervous system development of patients who were in 3,6,12 months was evaluated.Results After treatment,the mental development index (MDI),psychomotor development index (PDI) level at 3 points time (3,6,12 months) changes of 3 groups had significant defference (P<0.05).The MDI,PDI level of group Ⅰ was higher than that of group Ⅱ and group Ⅲ,with significant difference (P<0.05),but the MDI,PDI level of group Ⅱ and group Ⅲ had no significant differences (P>0.05).Conclusion Within 6 hours after birth may be the best therapeutic time window of HIE children.

[Key words] Newborn;Hypoxic ischemic encephalopathy;Prognosis

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是因圍生期中出現(xiàn)缺氧窒息而引起的腦缺氧缺血性損害，并出現(xiàn)多種腦病，部分患兒會留下不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。HIE可通過神經(jīng)營養(yǎng)素、高壓氧等方法治療，但效果不佳。近些年來，HIE的治療時(shí)間窗選擇越來越受到重視。有研究報(bào)道關(guān)于各時(shí)間窗的選擇對HIE小兒預(yù)后治療效果的影響，但只是局限在中度HIE小兒，而且以t檢驗(yàn)對重復(fù)測量因素?cái)?shù)據(jù)實(shí)行統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的分析，其統(tǒng)計(jì)結(jié)果不可靠[1]。本文通過重復(fù)測量的統(tǒng)計(jì)方法研究HIE小兒的最佳治療時(shí)間窗，從而減輕或阻止后遺癥的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年1月～2012年5月本院共收治105例HIE患兒，符合HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)（中華醫(yī)學(xué)會）[2]，并排除腦部發(fā)育畸形和癲癇等多種遺傳性代謝性疾病。其中中度HIE 91例，重度HIE 14例；HIE發(fā)生時(shí)間在產(chǎn)前的有74例，在產(chǎn)時(shí)的有31例。據(jù)出生后HIE的就診時(shí)間分為Ⅰ組（出生后6 h內(nèi)）、Ⅱ組（出生后6～24 h）、Ⅲ組（出生后＞24 h），3組間的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

1.2 治療方法

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組患兒接受條件一樣的綜合性治療，中度、重度HIE患兒的治療療程分別為14、21 d，而新生兒期后的1個(gè)療程為10 d，共治療2個(gè)療程。①給予適當(dāng)?shù)墓嗔鳎_保患兒的心率、血壓處于正常范圍內(nèi)；②血?dú)庠?4 h內(nèi)處于正常狀態(tài)：給予適當(dāng)?shù)难鯕猓ＷC通氣暢順；③維持血糖正常：應(yīng)用維生素C、胞二磷膽堿以及1，6-二磷酸果糖等藥物；④降顱壓：服用甘露醇、呋塞米等；⑤止驚厥：服用苯巴比妥；⑥科學(xué)撫觸患兒的面、手腳，并適當(dāng)進(jìn)行肢體伸屈。

1.3 預(yù)后效果評價(jià)指標(biāo)

分別在出院、復(fù)診時(shí)給予護(hù)理干預(yù)指導(dǎo)，并在患兒出院后的3、6、12個(gè)月齡時(shí)評定其治療效果。治療效果用Bayley嬰幼兒發(fā)育量表測定其心理發(fā)育指數(shù)（mental development index，MDI）及運(yùn)動發(fā)育指數(shù)（psychomotor development index，PDI）。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組各有1例腦癱（12個(gè)月齡）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 16.0分析數(shù)據(jù)，一般資料用單因素方差分析或χ2檢驗(yàn)，主效應(yīng)及其相互作用采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒MDI的比較

治療后，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組患兒的MDI在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（3、6、12個(gè)月齡）的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明3組在接受治療后患兒的MDI隨時(shí)間變化而得到改善。其中Ⅰ組患兒的MDI水平高于Ⅱ、Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但Ⅱ組與Ⅲ組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.2 3組患兒PDI的比較

治療后，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組患兒的PDI在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（3、6、12個(gè)月齡）的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明3組在接受治療后患兒的PDI隨時(shí)間變化而得到改善。其中Ⅰ組患兒的PDI水平高于Ⅱ、Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但Ⅱ組與Ⅲ組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

3 討論

目前為止，HIE的治療得到了較大進(jìn)步，但其治療效果不甚理想，而治療時(shí)間窗（即最佳治療時(shí)間）是目前臨床治療的重點(diǎn)[3]。在早期治療中，為了能降低甚至避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)：防止灌注損傷，防止神經(jīng)細(xì)胞的代謝能力功能性障礙進(jìn)一步加重。大量研究認(rèn)為[4-5]，HIE患兒的發(fā)病有3個(gè)階段：①原發(fā)性能量衰竭階段，原發(fā)性的細(xì)胞損傷。此階段中，由于腦部血流量的減少以及氧氣運(yùn)輸?shù)臏p少而啟動了一系列潛在的、有害性的反應(yīng)，即不能順利進(jìn)行葡萄糖磷酸化，胞內(nèi)的ATP被快速耗竭，釋放一些興奮性氨基酸，堆積大量乳酸，胞內(nèi)堆積大量的鈣離子、自由基、水、游離脂肪酸等，細(xì)胞膜的除極作用等，最終引起細(xì)胞產(chǎn)生毒性水腫及其細(xì)胞死亡。②“潛伏期”即窒息復(fù)蘇期能量恢復(fù)階段。當(dāng)窒息得到復(fù)蘇后，腦氧合以及灌注得到恢復(fù)，胞內(nèi)的ATP和磷酸肌酸部分地或全部快速恢復(fù)，在30～60 min后細(xì)胞毒性水腫暫時(shí)消退，不過，在6～48 h后，腦部能量的衰竭過程會重新發(fā)生。③繼發(fā)性能量衰竭階段[6-8]。該階段中，一個(gè)關(guān)鍵作用是線粒體功能障礙，線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C被釋放到胞質(zhì)內(nèi)，而進(jìn)一步激活Caspase蛋白家族，而最終發(fā)生凋亡。原發(fā)性、繼發(fā)性能量衰竭是HIE治療過程中的最為重要的、最為關(guān)鍵的階段，特別是繼發(fā)性能量衰竭過程，它通過引起持續(xù)性的反應(yīng)而加速細(xì)胞死亡[9]。

研究表明HIE中重度患兒的智能發(fā)育可通過早期干預(yù)來實(shí)現(xiàn)[10-11]。本研究利用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差統(tǒng)計(jì)學(xué)分析評價(jià)各時(shí)間窗的治療效果，探討HIE患者的最佳治療時(shí)間窗，結(jié)果表明，3組患兒在接受適當(dāng)?shù)闹委熀笃銶DI、PDI在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的改變情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明患兒的病情得到了改善。MDI水平和PDI水平進(jìn)行兩兩對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ組均低于Ⅰ組（P＜0.05），但Ⅱ組與Ⅲ組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示HIE的兩次能量衰竭間的潛伏期很大可能在6 h內(nèi)，在出生后6 h內(nèi)對患者施行干預(yù)治療能有效改善預(yù)后。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李思杰.早期干預(yù)對新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后的影響[J].中華腦血管病雜志（電子版），2011，5（5）：407-410.

[2]羅燕.早期干預(yù)對新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后影響的療效分析[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（6）：66-67.

[3]李武勇.早期不同時(shí)間段干預(yù)聯(lián)合撫觸治療對新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后的影響[J].吉林醫(yī)學(xué)，2011，32（10）：1884-86.

[4]江志貴，吳潔，劉玲，等.外源性神經(jīng)生長因子治療中重度新生兒缺氧缺血性腦病的療效及其對NSE和S-100B蛋白的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2012，12（4）：19-22.

[5]莊承.新生兒缺氧缺血性腦病50例臨床分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2012，23（7）：970-971.

[6]屠苗英.新生兒缺氧缺血性腦病早期干預(yù)對其預(yù)后的影響[J].中國婦幼保健，2012，27（4）：551-552.

[7]齊燁.新生兒缺氧缺血性腦病早期干預(yù)及對預(yù)后影響的研究[J].醫(yī)藥論壇雜志，2011，32（3）：22-23，26.

[8]曹桂玲.新生兒缺氧缺血性腦病的早期綜合干預(yù)及康復(fù)治療[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（8）：57-58.

[9]付京梅，王云.新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后及近期隨訪分析[J].中國婦幼保健，2010，25（18）：2508-2509.

[10]王金元，劉瑩，張軍.早期不同時(shí)間窗干預(yù)對新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后影響的研究[J].中國新生兒科雜志，2010，25（1）：16-19.

[11]何賢明，韋紅.不同時(shí)間窗早期干預(yù)新生兒缺氧缺血性腦病對其預(yù)后的影響[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2013，26（7）：859-861.

（收稿日期：2014-01-21本文編輯：郭靜娟）

2.2 3組患兒PDI的比較

治療后，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組患兒的PDI在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（3、6、12個(gè)月齡）的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明3組在接受治療后患兒的PDI隨時(shí)間變化而得到改善。其中Ⅰ組患兒的PDI水平高于Ⅱ、Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但Ⅱ組與Ⅲ組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

3 討論

目前為止，HIE的治療得到了較大進(jìn)步，但其治療效果不甚理想，而治療時(shí)間窗（即最佳治療時(shí)間）是目前臨床治療的重點(diǎn)[3]。在早期治療中，為了能降低甚至避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)：防止灌注損傷，防止神經(jīng)細(xì)胞的代謝能力功能性障礙進(jìn)一步加重。大量研究認(rèn)為[4-5]，HIE患兒的發(fā)病有3個(gè)階段：①原發(fā)性能量衰竭階段，原發(fā)性的細(xì)胞損傷。此階段中，由于腦部血流量的減少以及氧氣運(yùn)輸?shù)臏p少而啟動了一系列潛在的、有害性的反應(yīng)，即不能順利進(jìn)行葡萄糖磷酸化，胞內(nèi)的ATP被快速耗竭，釋放一些興奮性氨基酸，堆積大量乳酸，胞內(nèi)堆積大量的鈣離子、自由基、水、游離脂肪酸等，細(xì)胞膜的除極作用等，最終引起細(xì)胞產(chǎn)生毒性水腫及其細(xì)胞死亡。②“潛伏期”即窒息復(fù)蘇期能量恢復(fù)階段。當(dāng)窒息得到復(fù)蘇后，腦氧合以及灌注得到恢復(fù)，胞內(nèi)的ATP和磷酸肌酸部分地或全部快速恢復(fù)，在30～60 min后細(xì)胞毒性水腫暫時(shí)消退，不過，在6～48 h后，腦部能量的衰竭過程會重新發(fā)生。③繼發(fā)性能量衰竭階段[6-8]。該階段中，一個(gè)關(guān)鍵作用是線粒體功能障礙，線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C被釋放到胞質(zhì)內(nèi)，而進(jìn)一步激活Caspase蛋白家族，而最終發(fā)生凋亡。原發(fā)性、繼發(fā)性能量衰竭是HIE治療過程中的最為重要的、最為關(guān)鍵的階段，特別是繼發(fā)性能量衰竭過程，它通過引起持續(xù)性的反應(yīng)而加速細(xì)胞死亡[9]。

研究表明HIE中重度患兒的智能發(fā)育可通過早期干預(yù)來實(shí)現(xiàn)[10-11]。本研究利用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差統(tǒng)計(jì)學(xué)分析評價(jià)各時(shí)間窗的治療效果，探討HIE患者的最佳治療時(shí)間窗，結(jié)果表明，3組患兒在接受適當(dāng)?shù)闹委熀笃銶DI、PDI在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的改變情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明患兒的病情得到了改善。MDI水平和PDI水平進(jìn)行兩兩對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ組均低于Ⅰ組（P＜0.05），但Ⅱ組與Ⅲ組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示HIE的兩次能量衰竭間的潛伏期很大可能在6 h內(nèi)，在出生后6 h內(nèi)對患者施行干預(yù)治療能有效改善預(yù)后。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李思杰.早期干預(yù)對新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后的影響[J].中華腦血管病雜志（電子版），2011，5（5）：407-410.

[2]羅燕.早期干預(yù)對新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后影響的療效分析[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（6）：66-67.

[3]李武勇.早期不同時(shí)間段干預(yù)聯(lián)合撫觸治療對新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后的影響[J].吉林醫(yī)學(xué)，2011，32（10）：1884-86.

[4]江志貴，吳潔，劉玲，等.外源性神經(jīng)生長因子治療中重度新生兒缺氧缺血性腦病的療效及其對NSE和S-100B蛋白的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2012，12（4）：19-22.

[5]莊承.新生兒缺氧缺血性腦病50例臨床分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2012，23（7）：970-971.

[6]屠苗英.新生兒缺氧缺血性腦病早期干預(yù)對其預(yù)后的影響[J].中國婦幼保健，2012，27（4）：551-552.

[7]齊燁.新生兒缺氧缺血性腦病早期干預(yù)及對預(yù)后影響的研究[J].醫(yī)藥論壇雜志，2011，32（3）：22-23，26.

[8]曹桂玲.新生兒缺氧缺血性腦病的早期綜合干預(yù)及康復(fù)治療[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（8）：57-58.

[9]付京梅，王云.新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后及近期隨訪分析[J].中國婦幼保健，2010，25（18）：2508-2509.

[10]王金元，劉瑩，張軍.早期不同時(shí)間窗干預(yù)對新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后影響的研究[J].中國新生兒科雜志，2010，25（1）：16-19.

[11]何賢明，韋紅.不同時(shí)間窗早期干預(yù)新生兒缺氧缺血性腦病對其預(yù)后的影響[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2013，26（7）：859-861.

（收稿日期：2014-01-21本文編輯：郭靜娟）

2.2 3組患兒PDI的比較

治療后，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組患兒的PDI在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（3、6、12個(gè)月齡）的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明3組在接受治療后患兒的PDI隨時(shí)間變化而得到改善。其中Ⅰ組患兒的PDI水平高于Ⅱ、Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但Ⅱ組與Ⅲ組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

3 討論

目前為止，HIE的治療得到了較大進(jìn)步，但其治療效果不甚理想，而治療時(shí)間窗（即最佳治療時(shí)間）是目前臨床治療的重點(diǎn)[3]。在早期治療中，為了能降低甚至避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)：防止灌注損傷，防止神經(jīng)細(xì)胞的代謝能力功能性障礙進(jìn)一步加重。大量研究認(rèn)為[4-5]，HIE患兒的發(fā)病有3個(gè)階段：①原發(fā)性能量衰竭階段，原發(fā)性的細(xì)胞損傷。此階段中，由于腦部血流量的減少以及氧氣運(yùn)輸?shù)臏p少而啟動了一系列潛在的、有害性的反應(yīng)，即不能順利進(jìn)行葡萄糖磷酸化，胞內(nèi)的ATP被快速耗竭，釋放一些興奮性氨基酸，堆積大量乳酸，胞內(nèi)堆積大量的鈣離子、自由基、水、游離脂肪酸等，細(xì)胞膜的除極作用等，最終引起細(xì)胞產(chǎn)生毒性水腫及其細(xì)胞死亡。②“潛伏期”即窒息復(fù)蘇期能量恢復(fù)階段。當(dāng)窒息得到復(fù)蘇后，腦氧合以及灌注得到恢復(fù)，胞內(nèi)的ATP和磷酸肌酸部分地或全部快速恢復(fù)，在30～60 min后細(xì)胞毒性水腫暫時(shí)消退，不過，在6～48 h后，腦部能量的衰竭過程會重新發(fā)生。③繼發(fā)性能量衰竭階段[6-8]。該階段中，一個(gè)關(guān)鍵作用是線粒體功能障礙，線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C被釋放到胞質(zhì)內(nèi)，而進(jìn)一步激活Caspase蛋白家族，而最終發(fā)生凋亡。原發(fā)性、繼發(fā)性能量衰竭是HIE治療過程中的最為重要的、最為關(guān)鍵的階段，特別是繼發(fā)性能量衰竭過程，它通過引起持續(xù)性的反應(yīng)而加速細(xì)胞死亡[9]。

研究表明HIE中重度患兒的智能發(fā)育可通過早期干預(yù)來實(shí)現(xiàn)[10-11]。本研究利用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差統(tǒng)計(jì)學(xué)分析評價(jià)各時(shí)間窗的治療效果，探討HIE患者的最佳治療時(shí)間窗，結(jié)果表明，3組患兒在接受適當(dāng)?shù)闹委熀笃銶DI、PDI在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的改變情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明患兒的病情得到了改善。MDI水平和PDI水平進(jìn)行兩兩對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ組均低于Ⅰ組（P＜0.05），但Ⅱ組與Ⅲ組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示HIE的兩次能量衰竭間的潛伏期很大可能在6 h內(nèi)，在出生后6 h內(nèi)對患者施行干預(yù)治療能有效改善預(yù)后。

[參考文獻(xiàn)]

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[2]羅燕.早期干預(yù)對新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后影響的療效分析[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（6）：66-67.

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[4]江志貴，吳潔，劉玲，等.外源性神經(jīng)生長因子治療中重度新生兒缺氧缺血性腦病的療效及其對NSE和S-100B蛋白的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2012，12（4）：19-22.

[5]莊承.新生兒缺氧缺血性腦病50例臨床分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2012，23（7）：970-971.

[6]屠苗英.新生兒缺氧缺血性腦病早期干預(yù)對其預(yù)后的影響[J].中國婦幼保健，2012，27（4）：551-552.

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（收稿日期：2014-01-21本文編輯：郭靜娟）