替莫唑胺聯合放療治療腦轉移瘤的療效評價

鄒育超

廣東省佛山市第一人民醫院放療科 528000

腦轉移瘤是顱內常見的惡性腫瘤，多原發于肺癌、乳腺癌［1］。腦轉移瘤一旦出現，多提示預后不良。目前腦轉移瘤的治療目的主要是減輕癥狀、提高患者生活質量和延長生存期。然而，有關腦轉移瘤的治療方案目前仍存在較大差異［2］。本研究在我院60例腦轉移瘤患者中采用替莫唑胺聯合放療，并與單純放療進行比較，以供臨床參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年1月－2013年2月我院放療科住院的腦轉移瘤患者60例，其中男38例，女22例，年齡45～78歲。所有腦轉移瘤患者的原發腫瘤均為肺癌（腺癌35例，鱗癌15例，小細胞肺癌10例）。排除標準：合并嚴重重要器官功能障礙；治療期間因不良反應過于嚴重而終止治療的患者；無法進行影像隨訪的患者；進行腦轉移瘤手術者。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者和家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與治療方法：按照隨機數字表法將60例患者分為兩組，每組30例：單純放療組（A組）；替莫唑胺聯合放療組（B組）。治療后每3個月回院復查1次，隨訪1年。（1）A組：采用單純放療方案。具體方法為：先進行全腦常規放療（WBRT），2Gy／次，1次／d，每周放療4d，共放療4周，總量為40Gy；全腦化療后行立體定向放射治療（SRT）局部病灶加量至50～56Gy。（2）B組：采用在進行放療（同A組）的基礎上，聯合口服替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業有限公司，批號20110722）進行化療。具體化療方案為：放療前3d開始口服替莫唑胺，100mg／次，1次／d，5d／周，連服4周。放療結束后繼續服用2周。

1.2.2 觀察指標：療效評價，治療前后1年均進行頭顱MR檢查。治療后1年采用WHO實體瘤評定標準評價療效［3］：（1）完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，至少維持4周以上且無新病灶出現；（2）部分緩解（PR）：腫瘤消退超過50%以上，至少維持4周且無新病灶出現；（3）穩定（SD）：腫瘤消退不足50%，或者增大不足25%；（4）進展（PD）：腫瘤體積增大超過25%或出現新病灶。根據該評定標準計算：治療有效率（RR）＝（CR＋PR）／總例數×100%；疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）／點例數×100%。比較兩組不良反應（頭痛、惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害等）的發生率和死亡率。

1.3 統計學方法 采用SPSS16.0軟件對各組數據進行分析。計量資料均以均數±標準差表示，符合正態分布的計量資料組間比較采用t檢驗。計數資料組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者年齡、體重、身高、性別比以及原發腫瘤（肺癌）病理類型的比較均無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 B組治療后完全緩解率、治療有效率、疾病控制率均比A組明顯改善，差異具統計學意義（P＜0.05）；B組治療后1年內死亡病例也比A組明顯減少（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組治療治療期間不良比較 B組治療期間（4周）惡心嘔吐、骨髓抑制的發生率均比A組明顯增高（P＜0.05），但經對癥處理后均改善；兩組在頭痛、肝功能損害和腎功能損害比較均無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應的比較

3 討論

大腦是肺癌、乳腺癌等常見惡性腫瘤轉移的好發部位之一。研究證實，約15%～20%的惡性腫瘤可發生腦轉移［4］。而且一旦出現腦轉移瘤，常提示該腫瘤已經進入了晚期，預后極差。目前研究認為［2］，當腦轉移瘤出現后，如不進行特殊治療，中位生存期僅為1個月。然而，由于目前臨床多數化療藥物很難透過血腦屏障，因此腦轉移瘤多采用全腦放射治療（WBRT）。令人遺憾的是，受限于正常腦組織耐受劑量的原因，WBRT常常難以徹底殺滅腫瘤細胞，這從某一種程度上影響了WBRT的療效。

近年來，隨著立體定向放射治療（SRT）的普遍應用，腦轉移瘤的局部照射劑量得到適當的提高。David WA研究發現［5］，WBRT結合SRT比單純應用WBRT，可顯著延長單發腦轉移瘤患者的生存期，且可使1～3個腦轉移瘤患者生活質量得到明顯提高。然而，盡管WBRT結合SRT提高了腦轉移瘤的臨床療效，但總的治療效果仍差強人意。文獻報道［6］，WBRT結合SRT治療后仍有接近50%的腦轉移瘤患者死于顱內腫瘤的進展。因此，尋找一種針對腦轉移瘤的更有效的治療方法，越來越受到臨床醫生的關注。

同步放化療是近年來臨床醫生所關注的熱點。Qin研究證實［7］，腦部放療后血腦屏障通透性可由原來的22.1%升高到74.7%，這提示腦部放療可明顯開放血腦屏障，增加化療藥物在血腦屏障的通透率，這項研究對腦轉移瘤的同步放化療意義重大。替莫唑胺是一種新型的小分子、脂溶性口服烷化劑，能較好透過血腦屏障，在中樞神經系統的血藥濃度高。筆者的研究結果顯示，應用替莫唑胺聯合放療后，完全緩解率、治療有效率和疾病控制率均比單純放療組明顯改善，而且1年后死亡率也較單純放療組明顯降低。這些結果提示，放療同步口服替莫唑胺可明顯提高腦轉移瘤的臨床療效，降低了局部復發率，本文結果與Antonadou基本一致［8］。

替莫唑胺的不良反應主要是骨髓抑制，但發生率較低。在本研究中，筆者觀察到替莫唑胺聯合放療后惡心嘔吐、骨髓抑制的發生率均比單純放療組明顯增加，但經對癥處理后均好轉。這說明，放療聯合替莫唑胺的不良反應可以耐受，安全性仍較好。

總之，應用替莫唑胺聯合放療在腦轉移瘤中有良好臨床療效，不良反應可耐受，值得臨床推廣。

［1］王蒙，呂喜英.腦轉移瘤的診治進展〔J〕.承德醫學院學報，2013，30（4）：326－329.

［2］楊輝，呂勝青.顱內轉移瘤最新治療進展和策〔J〕.中國現代神經疾病雜志，2010，10（5）：524－527.

［3］高紹英，安永恒.肺癌腦轉移同期放化療機制及相關研究〔J〕.國際腫瘤血雜志，2009，36（2）：139－141.

［4］韋燕，趙善琳，黃店.替莫唑胺聯合放療治療肺癌、乳腺癌腦轉移臨床觀察〔J〕.中國藥師，2013，16（10）：1559－1560.

［5］David WA，Charles BS，Paul WS，et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic mdiosufgery boost for patients with one to three brain metastases：phaseⅢ results of the RTOG 9508randomised trial〔J〕.Lancet，2004，363：1665－1672.

［6］陳秀軍，肖建平，李祥攀，等.立體定向放療與全腦放療在多發腦轉移瘤治療中的作用分析〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2012，21（1）：1－5.

［7］Qin DX，Zheng R，Tang J，et al.Influence of radiation on the blood－brain barrier and optimum time of chemotherapy〔J〕.Int J radiat oncol biol phys，1990，19（6）：1507－1510.

［8］Antonadou D，Paraskevaidis M，Sarris G，et al.PhaseⅡ randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases〔J〕.J Clin Oncol，2002，20（17）：3644－3650.