國家自然科學基金與中國胰腺炎基礎研究

張堅 龔渭華 劉小偉 孫瑞娟

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種病因引起的胰酶激活和胰腺“自身消化”，繼以局部和全身性炎癥反應的疾病。其中重度急性胰腺炎(severeacute pancreatitis，SAP)病情兇險，常繼發多器官功能衰竭，病死率達20%～30%。慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是各種原因導致的胰腺實質、胰管的不可逆慢性炎癥，伴以胰腺內、外分泌功能減退和喪失。近年來，我國的急、慢性胰腺炎發病率均呈上升趨勢，臨床治療上存在很多的難點和挑戰，比如SAP繼發多器官功能衰竭、CP纖維化等。因此，加強胰腺炎相關的臨床和基礎研究，具有重要意義[1-3]。

國家自然科學基金(National Natural Science Foundation of China，NSFC)委員會成立26年來，始終堅持支持基礎研究，促進原始創新，為培養科學技術人才，提升我國自主創新能力和建設創新型國家奠定基礎。隨著國家基礎研究財政總體投入的不斷增加，醫學領域的總經費也不斷上升。本研究概述獲資助的胰腺炎研究項目，以幫助研究者了解中國胰腺炎基礎研究領域的隊伍現狀、最新進展與發展趨勢。

資料和方法

回顧性分析1990年至2012年NSFC在胰腺炎領域的資助情況，以及獲資助項目的研究內容、研究熱點和主要研究成果。

結 果

一、胰腺炎研究領域的NSFC申請和資助情況

1．胰腺炎研究領域的申請和資助項目數量變化：近20年來，NSFC受理和資助的胰腺炎相關研究項目均呈逐年增長的趨勢，2000年至2012年間共資助面上項目71項(62.3%)，地區項目8項，青年基金34項(29.8%)，重點項目1項(2008年)。從1990年至2000年10年間申請量較少，共收到項目申請40項，資助8項；2001年以后增長較快，至2012年度申請項目數達到88項，獲資助項目達21項，是2000年的21倍；尤其是近2年(2011年、2012年)來出現迅速增長，共資助39項(34.2%)，其中面上項目25項，青年基金14項，表明胰腺炎領域的基礎研究隊伍經過長期穩定的培養，得到了較好地發展，形成了合理的研究梯隊，該領域的研究水平也得到了較大地提升，產生出了更多的具有競爭力的申請項目(圖1、2)。

圖1 NSFC資助胰腺炎研究情況趨勢圖(數據統計時2008年后資助項目尚未結題，2008年后結題項目發表論文數非實際數)

圖2 1990年至2012年胰腺炎研究領域獲資助項目數和資助金額

2．NSFC對胰腺炎研究領域的資助基金類型：NSFC對胰腺炎研究領域的資助主要集中在面上項目，占所有資助項目的62%。近年來青年基金在胰腺炎研究領域的資助穩中有升，目前青年基金項目已經占到總資助項目的29%，較前有明顯增長。2008年四川大學周總光教授研究組獲得一項重點項目的資助，研究方向為“重癥急性胰腺炎壞死與凋亡分子XIAP，HSPA5，GSK3B，RIPK1的個體差異性”(圖3)。

圖3 1999年至2012年NSFC對胰腺炎研究領域的資助基金類型

3．NSFC在胰腺炎研究領域資助金額及主要單位和研究組：胰腺炎相關項目的資助經費呈現逐年增長的趨勢，已從1990年至2000年十年間的年均5萬元增加到 2012年的921萬元，年均資助總額增長了200倍。近10年中，年均資助總額的增長率保持在35.5%以上，近2年(2011年、2012年)來資助出現迅速增長，總投入經費2 544萬，是2000年至2010年間總投入的2.76倍。一方面反映出NSFC對該領域經費投入的大幅增長，另一方面也反映該領域研究競爭力的迅速提升(圖1、2)。

通過對胰腺炎研究領域獲NSFC資助的機構和個人進行分析和排名，可以從側面了解我國在該領域的研究隊伍分布。1990年至2012年間，NSFC資助胰腺炎研究領域項目數量位居前列的大學包括：四川大學、第二軍醫大學、同濟大學、上海交通大學、西安交通大學、大連醫科大學等。其中，獲得NSFC資助項目數量和經費最多的研究機構是四川大學，共獲得18個資助項目和603萬元資助金額(圖1、4)。

圖4 1999至2012年胰腺炎研究領域獲NSFC資助項目數較多的機構排名

對獲得NSFC資助項目數量較多的研究組統計分析發現，以下研究組獲得較多資助：周總光(7項，334萬，四川大學)、李永渝(6項，183萬，同濟大學)、李兆申(4項，142萬，第二軍醫大學)、陳海龍(3項，114萬，大連醫科大學)。李永渝教授研究組從病理生理學的角度，重點研究了胰酶和“自身消化”在AP發病學中的意義，腺泡細胞鈣超載在AP發病機制中的作用等；四川大學周總光教授研究組在AP轉化醫學研究領域進行了深入研究，內容涉及胰腺微血管及門脈系統、炎癥遞質和細胞因子損傷學說等，深化了SAP發病機制的認識，為尋找新的治療手段提供線索；第二軍醫大學李兆申教授研究組則重點研究了CP纖維化機制、疼痛機制、CP至胰腺癌演變機制等。經在PubMed檢索，上述學者均有超過20篇的胰腺炎研究領域的SCI論文發表?？梢钥闯?，在NSFC支持下，上述機構和學者在中國胰腺炎研究領域處于領軍地位，具有雄厚的科研實力、較強的科學探索活力和知識創新能力。

4．NSFC資助的胰腺炎研究領域SCI論文產出分析：SCI論文是評價科研能力和學術水平的重要參考指標。本研究依據1990年至2012年歷年來的NSFC年度結題報告，對NSFC資助的胰腺炎研究領域SCI論文產出情況進行了分析。通過NSFC資助項目數據庫和歷年年度結題報告統計發現，受資助者共發表103篇SCI論文，但通過PubMed人工檢索，實際發表140篇SCI論文，這與文章發表滯后于項目結題時間有關。1990年至2000年尚無胰腺炎相關SCI論文的發表；2001年至2006年論文數量呈現緩慢增長趨勢；從 2007 年開始論文數量呈較快增長，近5年的年均增長率約24%，尤其近2年(2011年、2012年)來SCI文章發表出現迅速增長，共計93篇(結合PubMed人工檢索的結果)，是2000年至2010年間發表論文總篇數的2.07倍(圖5)。經PubMed檢索對NSFC資助標注、并以通信作者身份發表的胰腺炎論文統計發現，以下研究組發表SCI論文較多：李永渝(20篇，同濟大學)、周總光(16篇，四川大學)、李園(8篇，四川大學)、王興鵬(7篇，同濟大學)、王衛星(6篇，武漢大學)。這反映出我國胰腺炎領域的研究實力在逐漸增強。

圖5 1999年至2012年胰腺炎領域獲NSFC資助結題項目的SCI論文產出數

二、獲資助項目的研究內容和研究熱點

通過對胰腺炎研究領域的NSFC資助內容進行統計分析(圖6)，發現有以下特點。(1)從資助項目的研究內容來看，“急性、慢性、重癥胰腺炎的分子機制和治療效果”的研究占比最大，占所有項目的61.4%。從2011年和2012年資助項目的研究內容看，高脂血癥性和酒精性胰腺炎以及疼痛在CP中的作用機制研究明顯增加，共有10項，占所有資助項目8.8%。隨著生活水平的提高和飲食結構的改變，因血脂增高引起的AP發病率逐年上升[4]，相對于其他類型的胰腺炎，其發病機制、治療手段具有獨特之處，臨床重癥化和復發性明顯，成為近年來胰腺炎領域較熱的課題；其發病機制，尤其是游離脂肪酸毒性作用的信號轉導通路和關鍵靶分子是當前的研究熱點。(2)中醫藥治療胰腺炎的研究在獲資助項目中也占了相當大的比例，累計獲資助26項，占到了所有資助項目的22.8%。其中涉及的中藥方劑主要包括大承氣湯、柴芩承氣湯、大黃附子湯、加味小柴胡湯等，中藥單味藥或提取物以及中成藥制劑包括銀杏苦內酯B、氧化苦參堿、大黃素、黃芩素、清胰注射液、安胰顆粒等。關于胰腺炎治療的中醫理論研究主要包括“通里攻下法”、“和解利濕法”、“肺與大腸相表里”理論等。作用機制研究則主要從抑制胰酶、改善微循環、阻礙腸道細菌易位、抑制炎癥介質、抗氧化、阻止鈣內流、誘導腺泡細胞凋亡、促進胰腺細胞再生等方面深入開展。進一步規范AP的中醫辨證體系，篩選療效確切的單味中藥和有效方劑，分期、分階段辨證施治將是今后研究的方向。(3)影像學技術在胰腺炎研究中得到持續資助。臨床上借助多種影像學手段(體外超聲、計算機X線斷層攝影CT、內鏡逆行胰膽管造影、內鏡超聲及磁共振胰膽管顯影等)診斷胰腺炎已得到肯定[5]，磁共振成像(MRI)技術在胰腺炎研究中的應用項目占NSFC資助量的3.5%(4項)。從2005年資助的SAP的功能性成像人體研究，到2012年利用分子探針進行動物模型研究的轉變，可以看到分子影像學在胰腺炎研究中的深入和發展。(4)將NSFC數據庫中胰腺炎研究領域所有項目申請書的關鍵詞進行頻次計數并排序，表1列出的是頻次最多的前20個關鍵詞，通過關鍵詞頻次分析，得出學科最活躍的研究領域和研究熱點。

當前，對AP發病機制的認識從傳統的“胰酶異常激活、胰腺自身消化學說”發展到“炎性細胞級聯反應學說”、“胰腺微循環障礙學說”、“腸道細菌易位和二次打擊學說”、“細胞凋亡學說”、“氧化應激學說”、“胰腺腺泡內鈣超載學說”等多種學說。從表1可以看出，上述發病機制研究正是該領域獲資助項目的主要研究方向。例如，同濟大學李永渝教授研究組從“鈣超載與NF-кB活化的關系”、“伴侶因子60與胰酶胞內激活”、“MK2基因敲除對炎癥介質影響”等不同方面，四川大學周總光教授研究組通過“胰腺微流變學”、“炎反應鏈啟動蛋白TOLL樣受體”、“特異性調控炎癥始動受體介導caspase凋亡通路”、“重癥急性胰腺炎壞死與凋亡分子XIAP，HSPA5，GSK3B，RIPK1的關系”、“HS-TLR內源性配體與胰腺炎關系”等不同角度深入探討了AP的發病機制。

圖6 NSFC對胰腺炎研究領域的資助內容統計結果示意圖

表1 1999年至2012年NSFC資助的胰腺炎領域項目申請書中的關鍵詞頻次

多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)是SAP的主要死亡原因，相關課題在所有立項課題中占16.6%(19/114)，累及器官包括腸黏膜(9項)、肺(7項)、腎(1項)、肝(1項)、腎上腺(1項)等，而其機制研究主要包括微循環障礙、缺血再灌注損傷、系統炎癥反應綜合征、膿毒癥、細胞凋亡等不同角度。

在CP方面，胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cell，PSC)活化、胰腺纖維化、慢性疼痛的分子機制研究是目前研究的重點。例如第二軍醫大學李兆申教授研究組，從“谷氨酸受體上調前扣帶回興奮性與可塑性”、“TLR調節背根神經節TRPV1”、“蛋白酶激活受體2(PAR-2)參與慢性胰腺炎疼痛形成”等不同角度深入研究了CP疼痛的外周神經機制。

討 論

NSFC以自然科學基礎研究和應用基礎研究為主要資助對象，其資助項目能夠反映各領域國內科研現狀和趨勢。通過對NSFC資助項目情況進行深入分析，有助于了解我國醫藥衛生研究的發展現狀、發展趨勢、研究成果和存在的問題。

本研究的分析數據表明，過去20年來，NSFC在胰腺炎研究領域的資助上，不管是項目數量、資助經費，還是產出的SCI論文數量均持續增長，并且部分產出良好、系列深入的研究課題得到了科學基金的持續支持?？梢?，NSFC持續關注胰腺炎研究領域的研究，對我國胰腺炎研究領域的發展起著積極的推動作用。

獲資助項目的研究領域較多集中在SAP(包括高脂血癥相關性胰腺炎)、CP等。對胰腺炎發病機制的研究熱點包括“多器官功能障礙”、“微循環障礙”、“炎性介質和細胞因子功能”、“信號轉導”、“細胞凋亡”、“相關致病基因的表達與調控”等不同方面?！盎蚨鄳B性和基因治療”、“RNA干擾技術”、“內質網應激”、“自噬”、“疾病嚴重度早期評價體系”、“用于早期診斷的影像學技術”等新的研究手段和研究方向也逐漸成為該領域的亮點。

同時，需注意以下幾個問題：(1)比較NSFC資助項目統計數據庫和PubMed檢索文章結果，發現SCI論文存在文章發表滯后或漏報現象，和(或)發表文章信息未及時上傳更新，今后對于結題項目成果的統計有待改進和加強。(2)通過PubMed檢索發現，部分胰腺炎基礎研究論文沒有任何基金標注，項目負責人和依托單位應充分重視發表論文的資助標注問題。(3)多課題組聯合研究項目缺如。(4)持續性資助課題較少。(5)多學科交叉應用研究不多。(6)獲NSFC資助的機構和地區分布不均衡。以上幾點提示應加強研究組間、跨學科間以及不同地區和單位之間的合作與交流，形成聯合研究平臺，共同推進我國在該領域的研究進展。(7)NSFC資助項目和所發表SCI論文更多地涉及基礎研究，如何將基礎研究成果轉化并應用于臨床診療是目前面臨的重大課題。(8)雖然我國在胰腺炎研究領域的研究取得一定進步，但整體研究水平較發達國家仍有一定差距，缺乏在國際上有較大影響力的研究成果。(9)面對國際胰腺炎研究的新方向和熱點，中國學者應繼續積極制定相應的對策，在臨床和基礎二個層面不斷推進胰腺炎研究，并加強胰腺炎的轉化醫學研究。

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