阿德福韋酯聯合干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效分析

江龍中 陳亮

阿德福韋酯聯合干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效分析

江龍中 陳亮

目的 觀察阿德福韋酯聯合干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效。方法 將安微省銅陵市有色職工總醫(yī)院60例經干擾素α抗病毒應答不佳HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者隨機分為聯合組（n=32）和對照組（n=28）。聯合組給予，阿德福韋酯10 mg口服，1次/d，繼用干擾素α 500萬單位隔天1次肌肉注射；對照組給予拉米夫定100 mg口服，1次/d，2組治療觀察均為12個月。結果 治療6、12個月時治療組ALT復常率分別為50%和96.9%。HBeAg/抗HBe血清轉換率分別為43.7%和87.5%，HBV-DNA轉陰率分別為53.1%和87.5%；對照組治療6、12個月時，ALT復常率分別為39.3%和50.0%，HBeAg/抗HBe血清轉換率分別為32.1%和46.4%，HBV-DNA轉陰率分別為39.3%和、46.4%。2組治療6個月時ALT復常率，HBeAg/抗HBe血清轉換率，HBV-DNA轉陰率比較，差異無統(tǒng)計學意義；12個月時2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論 阿德福韋酯與干擾素α聯合治療HBeAg陽性乙型肝炎療效優(yōu)于拉米夫定單一用藥。

干擾素α；阿德福韋酯；聯合治療；乙型肝炎；慢性

我國慢性乙肝感染者約1.2億,其中有10%為慢性乙型肝炎（CHB）,多未進行抗病毒治療或治療無應答的患者,發(fā)生肝癌的相對危險性更高。因此,抗病毒治療慢性乙型肝類患者已達成共識[1]。目前核苷（酸）類似物和干擾素兩種抗病毒藥物都各有其缺點,單藥治療有時難以達到理想療效,因此有必要探討新的治療方法[2]。已有研究證明[3-5],干擾素α聯合阿德福韋酯能有效降低血清中HBV-DNA及肝內共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）水平,提高抗病毒治療的應答率[6]。本研究總結干擾素α治療應答不佳慢性乙型肝炎患者聯合阿德福韋酯再治療的近期療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年6月～2013年8月銅陵市有色職工總醫(yī)院收治的經干擾素α抗病毒應答不佳的慢性乙型肝炎患者60例（男35例,女25例）,年齡18～52歲,平均（32.6±17.8）歲,隨機分為聯合組（n=32）和對照組（n=28）。符合2000年9月西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標準[7],并符合下列入選條件：（1）HBsAg、HbeAg和HBcAb均陽性持續(xù)6個月以上；（2）均經干擾素α表達治療6個月后,24周HBV—DNA下降＜2個log；（3）HBV DNA≥1×105copies/ mL；（4）2×ULN（正常值上限）≤ALT＜10×ULN；（5）血清膽紅素（TBil）＜34.2 mol/L；（6）血白細胞＞4×109/L,血小板＞7.5×109/L；（7）排除合并甲、丙、戊、丁型肝炎,自身免疫性肝炎,失代償期肝硬化。2組患者性別、年齡、病情等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。

1.2 治療方法 聯合組32例患者接受干擾素α-1 b（賽諾金,深圳科興生物有限公司,生產批號：（2013）1003）500萬單位肌肉注射,隔天1次,阿德福韋酯（代丁,天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司,生產批號：130916）10 mg口服,1次/d,療程12個月；對照組28例患者停用干擾素α,給予拉米夫定(葛蘭素史克公司,生產批號：13010015)100 mg口服,療程12個月。

1.3 觀察指標 使用日立7060型全自動生化分析儀,采用速率法液體雙試劑檢測ALT、天冬氨酸轉氨酶（AST）（浙江東方基因生物制品有限公司）。采用酶聯免疫法檢測乙型肝炎病毒血清標記物,熒光定量PCR法檢測HBV-DNA（上海科華試劑）。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數據采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行處理,計數資料用例數（n）表示,計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較 2組患者ALT復常率,HBeAg/抗HBe血清轉換率,HBV-DNA轉陰率在6個月時無顯著差異；12個月時聯合組與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05,見表1）。

表1 2組治療后ALT復常、HBV DNA轉陰和HBeAg/抗HBe轉換比較

2.2 不良反應 聯合治療組有19例有不同程度的白細胞、血小板下降,給對癥處理后均能耐受,2組均未見腎功能損害,所有患者均完成全程治療。

3 討論

目前,國內外公認的抗乙型肝炎病毒的藥物有干擾素和核苷類藥物,干擾素具有免疫調節(jié)和抗病毒作用[8]；與核苷（酸）類似物相比,它具有固定療程,不產生病毒耐藥,HBeAg和HBsAg血清轉換率高且應答持久等優(yōu)點[9-10]。但一些大型臨床試驗研究表明,使用干擾素治療1年后僅有1/3的HBeAg陽性患者出現HBeAg血清學轉化,同時約40%的HBeAg陰性患者出現生物化學及病毒學應答[11]。有相當一部分患者未能取得滿意療效,導致CHB患者在IFN 治療后無應答的原因較復雜。

基于不同的抗HBV藥物有不同的作用靶位,本研究聯合治療組,采用干擾素α聯合阿德福韋酯抑制乙型肝炎病毒HBVDNA的復制和表達。干擾素的作用靶位是在RNA水平,既可抑制HBV-DNA復制,也可抑制病毒的蛋白表達；核苷類似物阿德福韋酯,拉米夫定的作用靶位是抑制HBV-DNA多聚酶,抑制HBV-DNA的復制,從而使體內cccDNA庫耗竭。兩者聯合一方面可增強機體免疫應答和促進衰老肝細胞的凋亡,另一方面清除肝細胞內的cccDNA,進而達到抗病毒的療效。本研究所納入的病例均已應用干擾素α抗病毒治療6個月無應答。干擾素與核苷類藥物阿德福韋酯聯合用藥隨著治療時間延長其療效明顯優(yōu)于單用拉米夫定,其原因可能是二藥合用具有協同抗病毒作用,干擾素調動機體細胞免疫因子清除HBV感染靶細胞,增加阿德福韋酯的抗病毒療效。

綜上所述,聯合抗病毒治療是一種可供選擇的良好的抗病毒方法,值得臨床推廣應用,但其療程和劑量,聯合抗病毒是否會引起新的HBV突變基因及停藥后的反應等問題有待在臨床工作中進一步深入研究。

參考資料

[1] 斯崇文.抗HBV治療是慢性乙型肝炎的關鍵治療[J].傳染病信息，2002，15（1）：1-2.

[2] 曹振環(huán)，陳新月.慢性乙型肝炎抗病毒藥物新進展[J].國際流行病學傳染病學雜志，2008，35：417-419.

[3] 何艷，唐曉鵬，鄭宣鶴，等.干擾素聯合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].臨床肝膽病雜志，2013,29（2）：114-116，119.

[4] 梁江萍，張祥明，夏俊，等.干擾素聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2013，23（14）：3498-3500.

[5] 丁洋，吳發(fā)玲，盛秋菊，等.聚乙二醇干擾素α-2 a聯合阿德福韋酯對HBeAg陽性慢性乙型肝炎的治療[J].世界華人消化雜志，2012，20（22）：2036-2042.

[6] 白冰，何清，趙連三.阿德福韋酯聯合干擾素α治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的系統(tǒng)評價[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2012，6（6）：532-540.

[7] 中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會，肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8（3）：324-329.

[8] 姜恩平，范霓.應用干擾素治療肝病研究進展[J].北華大學學報（自然科學版），2011,12（2）：184-188.

[9] 甲麗蓉.干擾素α-1 b治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎臨床觀察[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，42（6）：411-412.

[10] 趙余，周智，任紅.干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效再評價[J].重慶醫(yī)學，2011，40（12）：1147-1149.

[11] 湯偉亮，謝青.慢性乙型肝炎的干擾素治療[J].中華肝臟病雜志，2009，17（10）:726-729.

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.24.095

安微 244000 安微省銅陵市有色職工總醫(yī)院感染科 (江龍中陳亮）