不同劑量重組人腦利鈉肽治療難治性心力衰竭的療效分析

陳虹霖

不同劑量重組人腦利鈉肽治療難治性心力衰竭的療效分析

陳虹霖

目的 評價不同劑量凍干重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)治療難治性心力衰竭(RHF)的臨床療效。方法 四川省仁壽縣人民醫院將80例經常規抗心力衰竭藥物治療無明顯改善的RHF患者隨機分為小劑量組(n=36)和大劑量組(n=44)。首次負荷劑量1．5μg/kg靜脈推注后，小劑量組以0．0075μg/(kg·min)繼續靜脈泵入維持治療48h，大劑量組以0．01μg/(kg·min)維持治療48h。觀察2組患者治療后心功能改善情況，以及24h尿量、左室射血分數(LVEF)和血漿腦鈉肽(BNP)水平。結果 2組心功能改善總有效率分別為80．6%、88．6%，差異無統計學意義。使用不同劑量rhBNP治療后，2組患者24h尿量較用藥前明顯增多，LVEF明顯增加、血漿BNP水平明顯下降，大劑量組改善更為顯著，2組差異有統計學意義(P＜0．05)。結論 rhBNP可以明顯改善難治性心力衰竭患者近期心功能狀態，緩解患者的癥狀，表現為尿量增多、LVEF升高，且不同劑量rhBNP對上述指標改善不同，但并不影響心功能的改善程度。

難治性心力衰竭；重組人腦利鈉肽；心功能；腦鈉肽

心力衰竭(心衰)是臨床上的常見病，是各種心臟疾病發展惡化后的共同表現，盡管藥物治療不斷進展，但發病率和病死率仍非常高[1]。重組人腦利鈉肽(rhBNP)與內源性BNP具有相同的氨基酸排序和空間立體結構，可產生與BNP相同的擴張血管、利鈉利尿、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統(SAS)作用[2]。臨床實踐表明，rhBNP可迅速、有效的改善充血性心衰患者血流動力學障礙，而不激活甚至降低神經內分泌系統活性，不僅改善呼吸困難癥狀，且住院病死率顯著低于多巴酚丁胺和米力農[3-4]。但國內對不同劑量rhBNP對難治性心力衰竭(RHF)的治療效果報道較少。本研究旨在評價不同劑量重組人腦利鈉肽(rhBNP)治療RHF的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年11月～2012年3月四川省仁壽縣人民醫院收治的80例難治性心力衰竭患者，其中男51例，女29例，年齡50～82歲，平均年齡(62.0±10.5)歲。入選標準：按照美國紐約心臟病學會(NYHA)的心功能分級標準，心功能為Ⅲ～Ⅳ級，經常規抗心力衰竭藥物治療無明顯改善的難治性心力衰竭(RHF)患者[5]。排除標準：（1）心源性休克，以及任何其它臨床情況禁忌給予靜脈血管擴張劑者；（2）有明顯瓣膜狹窄，肥厚型、限制性心肌病，縮窄性心包炎，風濕性心臟?。唬?）有嚴重肝腎功能不全的患者(血肌酐＞265μmol/L，谷丙轉氨酶＞正常值上限的3倍，總膽紅素＞正常值上限的3倍)。

1.2 研究方法 所有患者接受相同的基礎治療，吸氧、臥床休息、低鹽飲食、ACEI或ARB、β-受體阻滯劑、抗血小板藥物、利尿劑等，經上述常規抗心力衰竭藥物治療無明顯改善。在此基礎上隨機分為小劑量組(n=36)和大劑量組(n=44)。首次負荷劑量凍干重組人腦利鈉肽(新活素0.5mg/支，成都諾迪康生物制藥有限公司)1.5μg/kg靜脈推注后，小劑量組以0.0075μg/ (kg·min)繼續靜脈泵入維持治療48h，大劑量組以0.01μg/ (kg·min)維持治療48h。在完成rhBNP治療療程后，繼續維持基礎治療。

1.3 觀察指標 觀察并比較2組使用不同劑量rhBNP后心功能改善情況、24h尿量、血液動力學、神經內分泌激素指標，以及不良反應。（1）心功能改善分為3個等級：顯效為治療后心功能改善2級以上，或達到心功能1級，有效為心功能改善1級，無效為心功能無明顯改善或死亡，總有效率(%)=[(顯效+有效)/治療總例數]×100%；（2）24小時尿量變化情況；（3）血液動力學指標：采用超聲心動圖測量左室射血分數(LVEF)；（4）神經內分泌激素指標：檢測治療前后血漿BNP水平。

1.4 統計學方法 應用統計軟件SPSS17.0分析數據。正態計量資料用“x±s”表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例數和百分率表示，率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心功能改善情況 rhBNP小劑量組36例患者中12例顯效，17例有效，總有效率為80.6%，大劑量組患者中16例顯效，23例有效，總有效率為88.6%。2組總有效率差異無統計學意義（見表1）。

表1 2組療效比較[n(%)]

2.2 2組患者其余指標變化情況 2組患者在使用rhBNP治療后，24h尿量均較用藥前顯著增多，大劑量組增多更顯著明顯，2組相比差異有統計學意義(P＜0.05)。左室射血分數(LVEF) 都有顯著增加、血漿BNP水平都有顯著下降，大劑量組改善更顯著，2組相比差異有統計學意義(P＜0.05，見表2）。

表2 2組治療前后觀察指標比較

2.3 不良反應 在用藥過程中，2組均有患者出現血壓下降的情況，大劑量組低血壓發生率高于小劑量組，但差異無統計學意義[5(11.4%) vs 1(2.8%)]，且調整滴速后即可恢復。治療過程中監測血常規、肝腎功、電解質等生化指標與基礎情況相比無明顯改變，無1例因不良反應而停藥。

3 討論

近年來，神經內分泌因素在心衰發生中所起的作用得到很多關注。心衰時由于心排血量降低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統(SAS)激活，導致去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內皮素等分泌增加，使心肌、血管平滑肌和內皮細胞發生一系列變化，加重心肌損傷和心功能惡化[6]。心力衰竭的標準治療藥物如血管擴張劑、利尿劑和正性肌力藥物等，雖然可以糾正患者的血流動力學紊亂，緩解呼吸困難等癥狀，但不僅不能抑制心衰時過度激活的神經內分泌系統，甚至可能進一步激活，不能干預發病過程中至關重要的心室重構[6]。腦鈉肽(BNP)作為一種心衰時分泌明顯增加的神經體液因子，具有抑制血管活性肽產生及利尿、利鈉、擴張血管等功能，此外，它還能產生抗纖維化的作用，能抑制血管平滑肌細胞、系膜細胞、成纖維細胞的增生，從而對心室重塑進行調節[2]。

本研究發現，盡管2組患者之間心功能改善情況無明顯差異，但與治療前相比較，2組心功能改善總有效率均較高，分別為80.6%和88.6%。這是因為rhBNP參與了機體血壓、血容量以及水鹽平衡調節，通過與利鈉肽特異性受體結合，使細胞內環單磷酸鳥苷的濃度升高和平滑肌細胞舒張，有效降低全身動脈壓、右房壓以及毛細血管鍥壓，進而降低心臟的前后負荷，增加心臟的輸出量，迅速緩解患者呼吸困難和全身癥狀，改善心功能[7]。

研究結果還顯示，2組患者在使用rhBNP治療后，24h尿量均較用藥前明顯增多，左室射血分數(LVEF)都有明顯增加、血漿BNP水平都有明顯下降。這與先前研究rhBNP能有效減小缺血性心衰患者左室舒張末期內徑、提高射血分數、減低血漿BNP等結果相一致，提示rhBNP具有一定利尿作用，可降低血漿中BNP的濃度，改善左室射血分數，使患者心功能和血流動力學紊亂得到改善[7-9]。這是由于rhBNP可以擴張腎小球入球小動脈并抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高腎小球濾過率，增強尿鈉排泄所導致的利尿效應；還可以拮抗去甲腎上腺素和醛固酮，減少腎素和醛固酮的分泌，抵制后葉加壓素及交感神經的保鈉保水、升高血壓的作用。在此基礎上，進一步證明了在大劑量rhBNP治療下上述指標改善更顯著。

在使用rhBNP治療的過程中主要不良反應是低血壓，但在調整滴速后很快恢復正常，未出現頭痛、肝腎功能損害或新發心律失常，證明rhBNP不良反應較小，患者能較好耐受，這可能與rhBNP模擬生理過程的作用機理有關，這種生理過程使得它可以有比較好的生理耐受度，并且能在停藥后快速地從體內消除。

綜上，rhBNP可以明顯改善難治性心力衰竭患者近期心功能狀態，緩解患者的癥狀，表現為尿量增多、LVEF升高，且不同劑量rhBNP對上述指標改善不同，但并不影響心功能的改善程度。

[1] Wei-Randall HK,Davidson MJ,Jin J,et al．Acute myocardial infarction hospitalization and treatment：Areas with a high percentage of First Nations identity residents[J]．Health Rep,2013,24(7)：3-10．

[2] Cynthuia MB,Pasqualina S,Robert M,et al．Physiological,pathological,phar macological,biochemical and hematologica factors affecting BNP and NT-proBNP[J]．Clinical Biochemistry,2008,41(4/5)：231-239．

[3] Abraham WT,Adams KF,Fonarow GC,et al．In-hospital mortality in patients with acute decompensated heart failure requiring intravenous vasoactive medications：an analysis from the acute decompensated heart failure national registry(ADHERE)[J]．J Am Coil Cardiol,2005,46(1)：57-64．

[4] Peacock WF,Emerman CL,Silver MA．Nesiritide added to standard care favorably reduces systolic blood pressure compared with standard care alone in patients with acute decompensated heart failure[J]．Am J Emerg Med,2005,23(3)：327-331．

[5] 葛均波,徐永?。畠瓤茖W[M]．北京：人民衛生出版社,2013：163．

[6] Eleid MF,Rihal CS,Gulati R,et al．Systematic use of transradial pci in patients with st-segment elevation myocardial infarction：a call to "Arms"[J]．JACC Cardiovasc Interv,2013,6(11)：1145-1148．

[7] 重組人腦利鈉肽多中心研究協作組．重組人腦利鈉肽治療心力衰竭安全性和療效的開放性隨機對照多中心臨床研究[J]．中華心血管病雜志,2011,39(4)：305-308．

[8] 孟曉京,李曉剛,楊紅梅．重組人腦利鈉肽對經溶栓治療急性前壁心肌梗死合并心力衰竭患者預后的影響[J]．中國急救醫學,2013, 33(5)：436-439．

[9] 戴勝燕．重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效觀察[J]．當代醫學,2012,18(30)：131-132．

Objective To explore the efficacy of different doses of recombinant human brain natriuretic peptide on patients with refractory heart failure. Methods Eighty patients with refractory heart failure were randomly divided into low-dose group (n=36) and high-dose group (n=44). Besides traditional heart failure treatment, low-dose group was given continuous intravenous pump of 0.075μg/(kg?min) for 48h, while high-dose group was 0.01μg/(kg?min) for 48h after the first loading dose of 1.5 μg/kg intravenous injection. Cardiac function improvement, 24h urine volume, left ventricular ejection fraction (LVEF), plasma BNP concentration before and after treatment were observed and compared between the two groups. Results The 24h urine volume, LVEF, plasma BNP in both groups improved significantly after treatment and the indexes of high-dose group changed more significantly than those of low-dose group (P＜0.05). However, there was no significant difference in total effective rate of cardiac function improvement in both groups. Conclusion Different dose of rhBNP could significantly improve urination, LVEF and BNP of RHF sufferers, and high dose has stronger effect. However, different dose have no significant effect on cardiac function improvement.

Refractory heart failure; Recombinant human brain natriuretic peptide; Cardiac function; Brain natriuretic peptide

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.30.001

四川 620500 四川省仁壽縣人民醫院心內科（陳虹霖）