低氧血癥對血漿氨基末端B型利鈉肽的影響

張 炯，黃向陽，王 苒，孫耕耘

B 型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)是在心室容量負荷和(或)室壁壓力增加時，由心室肌細胞合成和分泌的一種多肽類激素，臨床常用于心力衰竭的診斷、危險分層、預后評價及治療效果的判斷［1］。氨基末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)與 BNP 共同來源于BNP前體(proBNP)在血液中的分解。與BNP相比，NT-proBNP的半衰期長，在血液中濃度高，并且不受生理節律、標本采集條件的影響和限制，利于臨床檢測［2］，因而NT-proBNP作為一項新型指標受到越來越多的關注。同時，BNP和NT-proBNP濃度的升高也見于一些常見肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓、肺源性心臟病、肺間質性疾病、肺栓塞、急性呼吸窘迫綜合征等，但其原因尚不十分明確。該研究旨在分析低氧血癥對血漿NT-proBNP濃度變化的影響及影響程度。

1 材料與方法

1.1 病例資料 回顧性分析2012年1月 ～2013年6月入住安徽醫科大學附屬省立醫院患者中同時行血漿NT-proBNP濃度檢測、血氣分析及超聲心動圖檢查的患者。納入標準:①患者在入院后24 h內行血漿NT－proBNP和血氣分析檢測，并在入院72 h內行超聲心動圖檢查;②患者在住院期間因病情變化或臨床需要，于同一個24 h內行血漿NT－proBNP濃度檢測和血氣分析檢測，并在±72 h內行超聲心動圖檢查。排除:急性冠狀動脈綜合征、2個月內心臟手術、肝腎功能衰竭、甲亢、結締組織疾病、嚴重感染或代謝紊亂等可影響血漿NT－proBNP濃度變化的疾病和因素。

1.2 研究方法 共收集患者病例資料552例，依據以上標準最終獲得453例血漿NT－proBNP濃度數據(男239例，女214例)，制定統一調查表記錄患者資料?；颊呒膊≈饕?高血壓病、擴張性心肌病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴張、慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭、其他(外傷、外科手術)。根據氧分壓結果計算出氧合指數［PaO2/FiO2，正常值400～500 mmHg，FiO2為吸入氧的分數值，可由下列公式計算:21+4×氧流量(L/min)］數值。首先將研究對象分為低氧血癥組(氧合指數＜400 mmHg)和無低氧血癥組(氧合指數≥400 mmHg)，比較兩組血漿NT－proBNP濃度變化;其次，比較在左心室收縮功能不全、肺動脈高壓、左心室收縮功能不全合并肺動脈高壓以及心功能正常情況下兩組血漿NT－proBNP濃度的變化。規定如下:① 左心室收縮功能不全:超聲心動圖提示心室腔擴大或室壁增厚;左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)＞50 mm;左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)＜50%。②肺動脈高壓:肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)＞4 kPa。

心功能正常患者共有120例，將其中單純低氧血癥組患者(68例)根據氧合指數分為3個亞組:Ⅰ(301～400 mmHg)、Ⅱ(201～300 mmHg)、Ⅲ(≤200 mmHg)，與無低氧血癥組患者(對照組，52例)對比血漿NT－proBNP濃度的變化。

1.3 檢測儀器及方法

1.3.1 血氣分析 采用丹麥雷度ABL 800血氣分析儀，測定PaO2、PaCO2等指標。

1.3.2 血漿NT－proBNP濃度檢測 抽取肘靜脈血2 ml，加入依地酸(乙二胺四乙酸)二鉀(EDTA－K2)抗凝管后送檢，由VITROS 5600全自動生化免疫分析儀采用化學發光法測定。

1.3.3 超聲心動圖 采用Philips iE33心臟彩色多普勒超聲檢查儀檢測患者主動脈內徑(aortic dimension，AOD)、LVEDD、室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左房內徑(left atrial diameter，LAD)、左室收縮末內徑(left ventricular end－systolic diameter，LVESD)、主肺動脈壓(pulmonary artery pressure，PAP)、三尖瓣反流壓差(pressure gradient of tricuspid valve regurgitation，PGTI)、LVEF、二尖瓣口前向血流舒張早期(E)與舒張晚期(A)血流峰值速度比值(E/A)等指標，評價左心功能，并估測PASP。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。血漿NT－proBNP濃度呈偏態分布，故用中值(下四分位數，上四分位數)［M(P25，P75)］描述，差異的顯著性分析，兩組間采用 Mann－Whitney－U檢驗，多組間采用方差分析，其余計量資料以±s表示，組間比較用t檢驗。計數資料用χ2檢驗。參數之間的關系采用Spearman相關分析。

2 結果

2.1 各組患者血漿NT-proBNP濃度變化 兩組患者年齡與性別構成上差異無統計學意義(P=0.710，0.660)。低氧血癥組患者血漿 NT－proBNP濃度［2 801(627，9 574)pg/ml］高于無低氧血癥組［1 300(275，5 755)pg/ml］(P=0.000)。在不同情況下低氧血癥與無低氧血癥患者血漿NT－proBNP濃度結果見表1。在左心室收縮功能不全、肺動脈高壓、心功能正常情況下，低氧血癥組NT－proBNP濃度均高于各相應的無低氧血癥組(P=0.030、0.024、0.000);左心室收縮功能不全合并肺動脈高壓時，兩組數據對比差異無統計學意義(P=0.239)。

表1 不同情況下兩組血漿NT-proBNP濃度的比較(pg/ml)

表2 低氧亞組血漿NT-proBNP濃度的比較(pg/ml)

2.2 低氧程度對血漿NT-proBNP的影響 比較心功能正常條件下低氧血癥亞組與對照組(無低氧血癥且心功能正常)之間血漿NT－proBNP濃度，結果顯示3個亞組的血漿NT－proBNP濃度均高于對照組，但僅Ⅱ、Ⅲ組與對照組差異有統計學意義(P=0.035、0.000)。Ⅲ組血漿濃度高于Ⅰ、Ⅱ組，差異有統計學意義(P=0.003、0.009)。

2.3 血漿NT-proBNP濃度的相關性分析 將氧合指數與NT－proBNP濃度進行Spearman相關性分析，結果二者呈負相關(rs=－0.206，P=0.000)，NT－proBNP與 PaCO2不相關(rs= － 0.092，P=0.055)。

3 討論

當心肌受到機械性牽拉及缺血缺氧性損傷時，BNP由心室(左心室為主)合成和分泌，釋放入血，發揮擴血管、利尿、利鈉和抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統的作用，并可減少心室肌纖維化［3］。影響NT－proBNP合成和釋放的心臟因素與BNP類似，但其不具有生物活性。歐洲心臟病學會于2012年公布的心力衰竭診療指南中，已將BNP和NT－proBNP列為心衰的診斷指標［4］。而在鑒別心源性與其他原因的呼吸困難(如肺源性等)時，二者也具有很高的準確性［5－6］。

低氧血癥是指血氧含量低于正常范圍，臨床常用動脈血氧分壓判定。本研究使用氧合指數這一指標，能綜合血氧分壓及吸入氧分壓的數值，以準確評價患者體內的缺氧情況。依據氧合指數的數值將患者分為低氧血癥組和無低氧血癥組，結果表明低氧血癥組患者的血漿NT－proBNP濃度值明顯高于無低氧血癥組，差異有統計學意義。

既往研究［7－9］表明，血漿 NT－proBNP 濃度在心力衰竭時升高明顯，并隨著心功能NYHA分級的增加而升高。在急慢性肺部疾病中，NT－proBNP濃度的升高也存在于肺動脈高壓及右心功能不全的患者中［10－12］。很多老年和危重癥患者，可同時合并低氧血癥以及左(右)心功能不全，而左、右心功能不全的發生發展又與體內缺氧相互影響。因此，本研究分別比較兩組患者在左心室收縮功能不全、肺動脈高壓、左心室收縮功能不全合并肺動脈高壓以及心功能正常四種情況下血漿NT－proBNP濃度的變化。結果顯示，在左心室收縮功能不全、肺動脈高壓、心功能正?；颊咧?，低氧血癥組血漿NT－proBNP濃度均明顯高于無低氧血癥組，提示低氧血癥影響血漿NT－proBNP濃度的變化，且可能是引起濃度升高的一個獨立因素。

為排除心功能對NT－proBNP濃度的影響，對比心功能正常情況下兩組患者的血漿濃度，發現低氧血癥組同樣高于無低氧血癥組，進一步表明低氧血癥可以引起血漿NT－proBNP濃度升高，并且低氧血癥是影響血漿NT－proBNP濃度升高的獨立因素。將這部分低氧血癥組患者根據缺氧嚴重程度進行亞組的劃分，結果顯示Ⅲ組血漿NT－proBNP濃度明顯高于Ⅰ、Ⅱ組，Ⅱ、Ⅲ組的血漿濃度明顯高于對照組，表明血漿NT－proBNP濃度還與缺氧的程度有關，低氧血癥越嚴重，NT－proBNP濃度越高。由于部分低氧血癥患者同時合并高碳酸血癥，將NT－proBNP與氧合指數和PaCO2分別進行Spearman相關性分析，結果表明 NT－proBNP與氧合指數呈負相關，與PaCO2無關。由此提示，對待血漿NT－proBNP濃度異常升高的呼吸衰竭患者，在警惕心功能不全的同時，不能忽略低氧血癥對血漿NT－proBNP濃度的影響。

低氧血癥引起血漿NT－proBNP濃度升高的可能機制有:①慢性低氧血癥的代償反應期，回心血量增多，心輸出量增加，導致左心室容量和負荷增加;肺循環中肺小動脈持續收縮，使循環阻力和右心室后負荷增加，刺激心肌細胞合成和分泌利鈉肽激素。Hill et al［13］在大鼠體內的實驗中發現，缺氧可使右心室血液容量和BNP的基因表達3～4倍地增加，利鈉肽激素的大量釋放可能為一種保護機制，以防止右心室肥大和肺動脈壓力的進一步升高。因而，在心功能尚未受到損傷時，血漿NT－proBNP濃度也明顯增加。隨著缺氧程度的加重，機體出現失代償，心肌收縮和舒張功能減低，肺動脈高壓形成，導致BNP和NT－proBNP大量合成和釋放入血。②急性缺氧時肺動脈高壓形成，同時心肌細胞受到缺氧性損傷，嚴重時出現急性心力衰竭，利鈉肽激素的基因表達增加，引起血漿 BNP 和 NT－proBNP 濃度增加［14］。

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