D-二聚體及纖維蛋白原檢測在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床意義

張薇

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇南京211100)

·論著·

D-二聚體及纖維蛋白原檢測在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床意義

張薇

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇南京211100)

目的檢測類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者血漿D-二聚體(DD)及纖維蛋白原(Fib)表達(dá)水平，探討其在RA中的臨床意義。方法58例RA患者按DAS28(疾病活動(dòng)指數(shù)28）評(píng)分分為病情活動(dòng)組(32例)及病情緩解組(26例)，正常對(duì)照組30例，測定其血漿DD、Fib及血漿C反應(yīng)蛋白及血沉水平并做相關(guān)性分析。結(jié)果活動(dòng)性RA組DD[(2.06±1.34)μg/ml]和Fib[(4.6±1.2)g/L]升高，與RA緩解組[DD(0.35±0.19)μg/ml，F(xiàn)ib(2.4±0.8)g/L]及正常對(duì)照組[DD(0.31±0.18)μg/ml，F(xiàn)ib(2.1±0.9)g/L]相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而RA緩解組與正常對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。相關(guān)性分析顯示，RA組患者血漿DD及Fib水平與血沉水平呈正相關(guān)(r=0.74，P＜0.01；r=0.32，P＜0.05)，與CRP水平亦呈正相關(guān)(r=0.59，P＜0.05；r=0.35，P＜0.05)。結(jié)論血漿DD及Fib水平與RA患者的病情活動(dòng)有關(guān)，對(duì)RA患者的病情判斷及預(yù)后估計(jì)有重要的臨床意義。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；D-二聚體；纖維蛋白原

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種伴有炎性細(xì)胞浸潤和骨組織侵蝕的滑膜組織增生的自身免疫性疾病，影響世界上0.5%～1%的人群。D-二聚體(DD)是纖維蛋白單體經(jīng)過活化因子XII交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所后所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性纖溶過程的標(biāo)記物。D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，D-二聚體檢測最主要的臨床價(jià)值是用于排除靜脈血栓性疾病(如DVT和PE等)。但DD為非特異性指標(biāo)，手術(shù)、創(chuàng)傷、妊娠、炎性疾病、腫瘤、周圍血管病變、腎臟疾病、肝炎以及高齡等情況下亦可出現(xiàn)DD升高[1-2]。近年在風(fēng)濕性疾病中尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用逐漸增多[3]，而其在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用報(bào)道尚不多。本文對(duì)健康人群、活動(dòng)期RA患者及緩解期RA患者進(jìn)行血清DD及纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)ib)檢測，并與ESR、CRP等炎癥指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象58例為我院風(fēng)濕免疫科2011年1月至2012年12月門診或住院RA患者，其中男性7例，年齡45～75歲，女性51例，年齡22～75歲。所有入選病例均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。所有觀察對(duì)象除外感染、皮肌炎、多肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、白塞氏病、原發(fā)性免疫性血小板減少性紫癜等疾病。所有患者均排除血栓性疾病，近半年內(nèi)無手術(shù)、腫瘤及外傷病史。所有入選者腎功能均正常，檢測前兩周未使用抗凝溶栓類藥物。其中活動(dòng)期RA組32例，男性4例，女性28例，年齡33～75歲，平均(49±13)歲；病情活動(dòng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為疾病活動(dòng)指數(shù)(DAS)28評(píng)分＞2.6，活動(dòng)組RA平均(5.3± 0.9)分。病情緩解組26例，男性3例，女性23例，年齡22～71歲，平均(43±17)歲；病情緩解的判斷指標(biāo)為DAS 28評(píng)分≤2.6，緩解組RA平均(2.1±0.5)分。正常對(duì)照組30例，為本院健康體檢者，男性9例，女性21例，年齡40～69歲，平均(49±17)歲。三組人群在年齡分布(t=0.13，P＞0.05)、性別分布(t=0.11，P＞0.05)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測方法RA患者和正常對(duì)照組于清晨空腹采血：采靜脈血以9：1比例加到109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝管，輕輕顛倒混勻，離心10 min，分離血漿2 h內(nèi)檢測。Fib使用法國STAGO公司STA全自動(dòng)血凝儀測定，用clauss法測定。DD使用法國VIDS儀器,用免疫熒光比濁法測定。試劑均為法國STAGO公司產(chǎn)品。血漿C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)采用速率散射比濁法檢測，紅細(xì)胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)采用魏氏法測定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行資料分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血漿ESR、CRP、Fib、DD測定結(jié)果比較活動(dòng)性RA組4項(xiàng)均升高，與緩解組及健康對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而正常對(duì)照組與RA病情緩解組相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患者血漿ESR、CRP、Fib、DD測定結(jié)果比較

表1 三組患者血漿ESR、CRP、Fib、DD測定結(jié)果比較

注：a與正常對(duì)照組比較，P＜0.05；b與RA緩解組比較，P＜0.05；c與正常對(duì)照組比較，P＞0.05。

?

2.2 活動(dòng)性RA組及RA緩解組患者血漿DD與ESR、CRP相關(guān)性分析RA組患者血漿DD水平與ESR呈顯著正相關(guān)(r=0.74，P＜0.01)(圖1)，與CRP水平亦呈正相關(guān)(r=0.59，P＜0.05)(圖2)。RA組患者血漿Fib水平與ESR呈正相關(guān)(r=0.32，P＜0.05）(圖3)，與CRP水平亦呈正相關(guān)(r=0.35，P＜0.05)(圖4)。

圖1 RA患者DD與ESR相關(guān)性分析(r=0.74，P＜0.01)

圖2 RA患者DD與CRP相關(guān)性分析(r＝0.59，P＜0.05)

圖3 RA患者Fib與ESR相關(guān)性分析(r＝0.32，P＜0.05)

圖4 RA患者Fib與CRP相關(guān)性分析(r=0.35，P＜0.05)

3 討論

RA是一種常見的主要累及關(guān)節(jié)組織的慢性自身免疫病，一般不直接引起死亡，但可累及關(guān)節(jié)以外的其他臟器。RA的基本病理改變?yōu)檠苎准盎ぱ祝僧a(chǎn)生大量炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，尤其在疾病活動(dòng)期水平更高，在臨床上ESR和CRP常用于RA疾病活動(dòng)度的判斷，且CRP與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，但二者診斷準(zhǔn)確性一般[4]。臨床上，部分進(jìn)展性RA患者的ESR和(或)CRP水平并無明顯升高[5]，由此可見，積極探索可靠的活動(dòng)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)具有重要的臨床意義。有研究發(fā)現(xiàn)RA患者血清中DD及Fib水平增高，此后又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)二者可作為評(píng)價(jià)RA治療反應(yīng)的敏感指標(biāo)[6-7]，進(jìn)一步說明RA患者體內(nèi)可能存在凝血系統(tǒng)的異常，DD、Fib水平可能與RA患者的病情嚴(yán)重程度和疾病活動(dòng)度相關(guān)。

目前研究已發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)與凝血功能的關(guān)系越來越密切，在體內(nèi)炎性反應(yīng)的發(fā)生可以誘發(fā)和加重凝血反應(yīng)，而血栓形成又可以影響炎性反應(yīng)。炎性反應(yīng)時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，可以促進(jìn)凝血發(fā)生，同時(shí)，凝血系統(tǒng)亦被認(rèn)為是血漿源性炎性反應(yīng)介質(zhì)[8]。研究表明，全身炎性反應(yīng)綜合征時(shí)體內(nèi)存在著凝血系統(tǒng)功能紊亂，主要表現(xiàn)為各種促凝物質(zhì)增加，而體內(nèi)抗凝物質(zhì)減少[9]。Fib及DD即屬于體內(nèi)促凝物質(zhì)。纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)ib)是一種由肝臟合成的，具有凝血功能的蛋白質(zhì)，是纖維蛋白的前體，在凝血酶作用下生成纖維蛋白單體。既往研究發(fā)現(xiàn)Fib與全血黏度、血漿黏度、血沉及血小板聚集之間呈顯著正相關(guān)[10]，提示血漿Fib含量升高，可使血液黏度增高，從而使血液處于高凝狀態(tài)促進(jìn)血栓形成。血漿Fib含量升高是除紅細(xì)胞外使血液粘滯度增高的重要因素，在判斷疾病的發(fā)生發(fā)展上具有十分重要的意義。同時(shí)Fib也是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其增高亦被看作是機(jī)體的一種非特異性炎性反應(yīng)。DD是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)記物。DD來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，其水平的升高在一定程度上反映出繼發(fā)性纖溶活性的增強(qiáng)，常見于血栓栓塞性疾病，此外，尚可作為判斷炎癥活動(dòng)的輔助指標(biāo)。

RA中血漿纖維蛋白常常聚集于關(guān)節(jié)滑液，尤其是在滑膜的表面，提示體內(nèi)存在有異常的Fib代謝。Fib的聚集和其降解產(chǎn)物能減少養(yǎng)分和氧向軟骨彌散，增加血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并可誘導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥部位聚集[11]從而加重炎性反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，活動(dòng)性RA組Fib、DD、ESR、CRP均升高，且顯著高于病情緩解組及健康對(duì)照組。此外，RA組患者血漿DD水平與ESR呈顯著正相關(guān)(r=0.74，P＜0.01)，與CRP水平亦呈正相關(guān)(r=0.59，P＜0.05)。RA組患者血漿Fib水平與ESR呈正相關(guān)(r=0.32，P＜0.05)，與CRP水平亦呈正相關(guān)(r=0.35，P＜0.05)RA患者的血清DD、Fib水平與ESR、CRP等炎癥指標(biāo)顯著相關(guān)，表明活動(dòng)性RA患者纖溶水平與病情活動(dòng)性密切相關(guān)，證實(shí)其在RA中可能成為判斷病情活動(dòng)的指標(biāo)，值得臨床推廣。但關(guān)于凝血-纖溶系統(tǒng)異常以及D-二聚體水平升高在RA發(fā)病過程中的具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究探索。

[1]Khoury JD,Adcock DM,Chan F,et al.Increases in quantitative D-dimer levels correlate with progressive disease better than circulating tumor cell counts in patients with refractory prostate cancer [J].Am J Clin Pathol,2010,134(6):964-969.

[2]Gürsoy S,Baskol M,Torun E,et al.Importance of anticoagulant proteins in chronic liver diseases[J].Turk J Gastroenterol,2005,16 (3):129-133.

[3]李春,穆榮,任立敏,等.D-二聚體水平在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床意義[J].中華內(nèi)科雜志,2010,49(12):1039-1042.

[4]Crowson CS,Rahman MU,Matteson EL.Which measure of inflammation to use:a comparison of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein measurements from randomized clinical trials of golimumab in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,2009,36: 1606-1610.

[5]Bresnihan B.Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arlhritis [J].J Rheumat,1999,26:717-719.

[6]Jin T,Bokarewa M,Amu S,et al.Impact of short-term therapies with biologics on prothrombotic biomarkers in rheumatoid arthritis [J].Clin Exp Rheumatol,2009,27(3):491-494.

[7]Ingegnoli F,Fantini F,Favalli EG,et al.Inflammatory and prothrom-botic biomarkers in patients with rheumatoid arthritis:effects of tumor necrosis factor-alpha blockade[J].J Autoimmun,2008,31 (2):175-179.

[8]劉禹賡,李春盛.全身炎性反應(yīng)綜合征和凝血系統(tǒng)功能紊亂[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(2):836.

[9]陳淼,戴李華.全身炎性反應(yīng)綜合征患者凝血功能的研究[J].中國急救醫(yī)學(xué),2005,25(8):547.

[10]薛紅霞,崔華東,劉冬梅,等.D-二聚體及纖維蛋白原水平在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床意義[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,40(11): 1004-1006.

[11]Busso N,Hamilton JS.Extravascular coagulation and plasminogen activator/plasmin system in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,2002,46:2268.

Detection and clinical significance of plasma D-dimer and fibrinogen in rheumatoid arthritis.

ZHANG Wei. Department of Rheumatology,Jiangning Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 211100,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo detect the value of D-dimer and fibrinogen in the plasma of rheumatoid arthritis (RA)patients and to investigate their clinical significance in RA.MethodsFifty-eight patients with RA were divided into two groups according to DAS28,including 32 active patients and 26 inactive patients.Thirty patients were selected as the control group.The plasma levels of DD,Fib and CRP were detected,and ESR was also tested.ResultsThe titer of D-dimer[(2.06±1.34)μg/ml]and Fib[(4.6±1.2)g/L]in RA active patients was significantly higher than that of the inactive group[D-dimer(0.35±0.19)μg/ml,Fib(2.4±0.8)g/L]and the control group[D-dimer(0.31±0.18)μg/ml,Fib (2.1±0.9)g/l],P＜0.05.However,there was no statistically significant difference between RA inactive group and the control group(P＞0.05).There was a positive correlation between D-Dimer and ESR(r=0.74,P＜0.01;r=0.32,P＜0.05), D-dimer and CRP(r=0.59,P＜0.05;r=0.35,P＜0.05).ConclusionThe titers of D-dimer and Fib in the plasma of RA patients are correlated with disease activities,which is of great importance to the evaluation of RA patients'symptoms change and prognosis.

Rheumatoid arthritis;D-dimer;Fibrinogen

R593.22

A

1003—6350(2014)01—0055—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.01.0020

2013-05-23)

張薇。E-mail：weiwei105105@163.com