Cys C、NGAL和IL-18對腎病綜合征所致急性腎損傷的診斷價值

李冰心，周小兵，楊林，夏敬彪，張祥文

（宜昌市三峽大學第一臨床醫學院，湖北宜昌443003）

·論著·

Cys C、NGAL和IL-18對腎病綜合征所致急性腎損傷的診斷價值

李冰心，周小兵，楊林，夏敬彪，張祥文

（宜昌市三峽大學第一臨床醫學院，湖北宜昌443003）

目的探討血清胱抑素C(Cys C)和尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、白細胞介素-18(IL-18)對原發性腎病綜合征(PNS)導致的急性腎損傷(AKI)的診斷價值。方法收集我院PNS患者60例，其中PNS未并發AKI(非AKI組)患者38例，PNS并發AKI患者(AKI組)22例。檢測血清Cys C、血肌酐、尿素氮、血脂、白蛋白、24 h尿蛋白定量水平，采用ELISA方法檢測尿NGAL和IL-18水平。結果AKI組血清Cys C、尿NGAL和IL-18顯著高于非AKI組，差異有統計學意義。AKI組血Cys C、尿NGAL和IL-18與肌酐呈正相關，與eGFR呈負相關。多因素Logistic回歸分析結果顯示血Cys C、尿NGAL和IL-18升高是PNS并發AKI的獨立危險因素。結論血清Cys C、尿NGAL和IL-18對診斷PNS導致的AKI有較高的準確性。

急性腎損傷；胱抑素C；中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白；白細胞介素-18

急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)是原發性腎病綜合征(Primary ephritic syndrome，PNS)的常見并發癥之一，腎病綜合征患者并發AKI會加重患者病情，增加患者病死率，延遲患者預后。目前臨床上采用血肌酐水平作為AKI的診斷指標[1]，然而應用血肌酐和尿量評價腎功能并不十分準確并具有局限性，并不是AKI早期診斷的敏感指標，在診斷AKI時間上存在滯后[2]。目前研究表明，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、胱抑素C(Cystatin C，Cys C)、白細胞介素18(Interleukin-18，IL-18)、腎臟損傷分子1(Kidney injury molecule-1，KIM-1)等是診斷AKI的敏感指標[3]，但上述指標聯合檢測在PNS并發AKI的診斷中尚未見報道。本研究通過檢測血清Cys C和尿NGAL、IL-18的水平，探討其在PNS所致AKI中的早期診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集我院2010年1月至2012年12月期間住院的PNS患者60例，其中PNS未并發AKI(非AKI組)患者38例，PNS并發AKI患者(AKI組) 22例。所有患者符合NS的診斷標準：①24 h尿蛋白≥3.5 g/d；②血漿白蛋白＜30 g/L；③水腫；④高脂血癥，并排除繼發性腎小球疾病。AKI的定義：在48 h內血肌酐(SCr)升高絕對值≥26.4 μmol/L(0.3 mg/dl)；或血SCr較基礎值升高≥50%；和(或)尿量＜0.5 ml/(kg·h)超過6 h。

1.2 樣本收集60例患者入院后清晨空腹抽取靜脈血5 ml，離心20 min后分離血清，保存于-80℃冰箱。留取新鮮晨尿20 ml及24 h尿液，并記錄24 h尿量。

1.3 檢測方法全血細胞由Sysmex XE-2100全自動血液分析儀檢測；血清Cys C、血肌酐、尿素氮、血脂、白蛋白、24 h尿蛋白定量由HITACHI 7600型全自動生化分析儀檢測；尿NGAL和IL-18的檢測采用ELISA方法進行檢測，將結果除以同步尿肌酐的比值作為最后結果，試劑盒購自上海西寶生物科技有限公司。采用MDRD 4公式對GFR進行估計(eGFR)。對所有患者均進行腎臟穿刺，了解病理類型。

1.4 統計學方法數據分析采用SPSS16.0統計分析軟件，計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析，將組間差異有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況兩組患者間年齡、男女比例、血脂等差異無統計學意義；AKI組白蛋白低于非AKI組、24 h尿蛋白高于非AKI組，差異有統計學意義；AKI組血清Cys C、尿NGAL和IL-18顯著高于非AKI組，差異有統計學意義，見表1。

表1 兩組患者一般情況及實驗室檢查結果比較

表1 兩組患者一般情況及實驗室檢查結果比較

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2.2 病理結果AKI組微小病變腎病10例，系膜增生性腎炎4例，局灶節段性腎小球硬化4例，膜性腎病2例，膜增生性腎小球腎炎2例；非AKI組微小病變腎病9例，系膜增生性腎炎17例，局灶節段性腎小球硬化5例，膜性腎病4例，膜增生性腎小球腎炎3例。

2.3 Pearson相關分析結果AKI組血Cys C與Scr呈正相關(r=0.81，P＜0.05)，與eGFR呈負相關(r=-0.78，P＜0.05)。尿NGAL與Scr呈正相關(r=0.73，P＜0.05)，與eGFR呈負相關(r=-0.61，P＜0.05)。同樣，尿IL-18與Scr呈正相關(r=0.69，P＜0.05)，與eGFR呈負相關(r=-0.70，P＜0.05)。將上述指標進一步進行多因素Logistic回歸分析結果顯示：血Cys C、尿NGAL和IL-18升高是PNS并發AKI的獨立危險因素，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

本研究發現在PNS患者中血清低白蛋白水平和24 h高尿蛋白水平是并發AKI的危險因素，與報道中大量蛋白丟失是PNS引起AKI的高危因素相符。大量蛋白尿可形成蛋白管型堵塞腎小管，同時導致腎小管上皮細胞空泡變性，白蛋白還可誘導腎小管上皮細胞凋亡及轉化成肌成纖維細胞，以及產生一系列細胞因子從而引起AKI。我們的病理結果顯示在PNS合并AKI患者中微小病變腎病10例，占AKI組的45%；系膜增生性腎炎4例，占AKI組的18%；局灶節段性腎小球硬化4例，占AKI組的18%，與文獻報道相符[4]。其病理類型是否和Cys C、NGAL、IL-18等因子表達不同還有待于擴大樣本量進一步研究。

國內外學者研究表明Cys C、NGAL、IL-18、KIM-1等因子與AKI相關[2]。Cys C在人體內恒定的產生，由腎小球濾過，并不通過腎小管分泌，它在血中的濃度由腎小球濾過率決定，因此是評價腎小球濾過功能的內源性指標。Felicio等[5]對進行冠心病手術的患者進行研究發現在手術引起的腎損傷時，血清Cys C比血肌酐更明顯地發生了改變。本研究中AKI組血清Cys C顯著高于非AKI組，差異有統計學意義；AKI組血Cys C與Scr呈正相關，與eGFR呈負相關，提示Cys C水平升高可以反映eGFR的下降。

NGAL是最初在中性粒細胞中被發現的，結合于源自中性粒細胞的明膠酶,當腎小管上皮細胞受到炎癥損傷刺激后，NGAL被誘導高表達。Mishra等[6]通過試驗發現在兒童心臟手術中，最終發生AKI的21名患者尿NGAL在術后2 h開始升高，而對于并沒有發生AKI的患者，尿NGAL沒有升高；同時，AKI患者血肌酐在尿NGAL升高36～48 h后才升高，從而表明單純評價肌酐值會錯過AKI的最佳干涉時機，尿NGAL是早期反映AKI的敏感指標，動態監測尿NGAL的變化可以進一步評估AKI的轉歸。并且在多項臨床試驗如造影劑腎病、溶血性尿毒性綜合征、狼瘡腎病中也證實NGAL是AKI的生物標記。本研究中AKI組尿NGAL顯著高于非AKI組，尿NGAL與Scr呈正相關，與eGFR呈負相關。表明NGAL水平升高對AKI早期診斷有預測作用。

IL-18是一種促炎因子，可以誘導動物缺血性急性腎損傷模型的一種介質。在急性呼吸窘迫綜合征患者中，在發生AKI前24 h和48 h，尿IL-18水平明顯升高，IL-18的ROC曲線下面積能很好地預測AKI的發生，并和患者的預后相關。我們也發現PNS并發AKI時尿IL-18顯著高于非AKI組，AKI組尿IL-18與Scr呈正相關。并且本研究進一步證實血Cys C、尿NGAL和IL-18升高是PNS并發AKI的獨立危險因素，其檢測可作為早期診斷的依據。

綜上所述，本研究結果顯示血Cys C、尿NGAL和IL-18可用于PNS所致AKI的早期診斷和預測，其聯合檢測可作為臨床上的診斷標準物。

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[2]Goldstein SL.Acute kidney injury biomarkers:renal angina and the need for a renal troponin I[J].BMC Med,2011,9:135.

[3]Devarajan P.Biomarkers for the early detection of acute kidney injury[J].Curr Opin Pediatr.2011,23(2):194-200.

[4]Shibasaki T,Nakano H,Kanai T,et al.Characterization of acute renal failure due to primary nephrotic syndrome[J].Nihon Jinzo Gakkai Shi,1991,33(1):91-95.

[5]Felicio ML,Andrade RR,Castiglia YM,et al.Cystatin C and glomerular filtration rate in the cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.Rev Bras Cir Cardiovasc[J].2009,24(3):305-311.

[6]Mishra J,Dent C,Tarabishi R,et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL)as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery[J].Lancet.2005,365(9466):1231-1238.

Value of Cys C,NGAL and IL-18 in the diagnosis of acute kidney injury caused by nephrotic syndrome.

LI Bing-xin,ZHOU Xiao-bing,YANG Lin,XIA Jing-biao,ZHANG Xiang-wen.The First College of Clinical Medical Science,Three Gorges University,Yichang 443003,Hubei,CHINA

ObjectiveTo assess the values of serum cystatin C(Cys C)and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL),interleukin-18(IL-18)in the diagnosis of acute kidney injury(AKI)caused by primary nephrotic syndrome(PNS).MethodsSixty patients with PNS were collected in our hospital,including 38 not complicated with AKI(non-AKI group)and 22 complicated with AKI(AKI group).The levels of serum Cys C,serum creatinine,urea nitrogen,serum lipid,albumin and 24 h urinary protein were measured.Urinary NGAL and IL-18 levels were measured by ELISA.ResultsThe levels of serum Cys C,urinary NGAL and IL-18 in AKI group were significantly higher than those in non-AKI group.The levels of serum Cys C,urinary NGAL,IL-18 were positively correlated with creatinine and negative correlated with eGFR in AKI group.Logistic regression analysis showed that the increase of serum Cys C,urinary NGAL,IL-18 were independent predictive biomarkers of AKI in PNS.ConclusionSerum Cys C,urinary NGAL,IL-18 have good performances in the diagnosis ofAKI in PNS.

Acute kidney injury;Cystatin C(Cys C);Neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL);Interleukin-18(IL-18)

R692

A

1003—6350(2014)01—0053—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.01.0019

2013-07-10)

宜昌市中心人民醫院科研發展基金資助項目（編號：KFJ2011006）

周小兵。E-mail：zxbjoe@163.com